不同化疗药物联用时应采用哪种顺序?原理是什么?

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　　目前对于化疗联合用药顺序的研究还不尽成熟，期待着更多的关于用药顺序的临床试验及循证依据出现，以下是药智网小智整理的资料希望能对临床有益，能促进肿瘤合理用药，以免发生严重的非预期不良反应。
　　一、常见不同癌症联合化疗方案的用药顺序
　　1、FP方案(顺铂+氟尿嘧啶)
　　用药顺序：顺铂→5-氟尿嘧啶
　　Koizumi W等进行了一项比较顺铂和5-Fu不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但A组患者总体有效率(31.3%)、中位总生存期(239d)、疾病进展时间(175d)相对于B组患者的13.9%、174d、140d更高，并且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。从药效学上分析，顺铂可增加细胞内四氢叶酸生成，提高细胞对氟尿嘧啶的敏感性，起到协同作用。故先给予顺铂具有更好的抗肿瘤活性。
　　2、TAC方案(多柔比星+紫杉醇)
　　用药顺序：多柔比星→紫杉醇
　　紫杉醇与多柔比星通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径，如先用紫杉醇，多柔比星的药-时曲线下面积增加，降低了多柔比星的清除率，则多柔比星的中性粒细胞减少和口腔溃疡的不良反应发生率较高，甚至可能增加心脏的毒性。
　　3、GP方案(吉西他滨+顺铂)
　　用药顺序：吉西他滨→顺铂
　　顺铂会影响吉西他滨体内过程，加重骨髓抑制。而吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA复合物的形成，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低。
　　4、TP方案(紫杉醇+顺铂)
　　用药顺序：紫杉醇→顺铂
　　顺铂对细胞色素P450有抑制作用，可使紫杉醇清除率降低25%-33%左右，从而加重紫杉醇骨髓抑制等不良反应发生率，降低药物疗效。
　　5、PP方案(培美曲塞+顺铂)
　　用药顺序：培美曲塞→顺铂
　　培美曲塞导致嘌呤和嘧啶合成障碍，使细胞分裂停止在S期，然后再用细胞周期非特异性的顺铂杀灭残存的肿瘤细胞。而先用顺铂会导致培美曲塞的肾脏排泄减慢，相关毒副作用会增加。
　　6、EP方案(依托泊苷+顺铂)
　　用药顺序：依托泊苷→顺铂
　　依托泊苷作用与拓扑异构酶II，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，然后再用细胞周期非特异性的顺铂杀灭残存的肿瘤细胞。
　　7、IP方案(顺铂+伊立替康)
　　用药顺序：顺铂→伊立替康
　　先用顺铂，伊立替康的活性代谢产物SN-38清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻等不良反应发生率降低，可提高化疗有效率。
　　8、DCF方案(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)
　　用药顺序：多西他赛→顺铂→氟尿嘧啶
　　临床试验证明多西他赛和顺铂之间没有药动学相互作用，但研究结果显示先用多西他赛较先用顺铂的化疗方案可能有更低的毒性和不良反应发生率。另外，小剂量顺铂能够增加细胞内蛋氨酸，使细胞内活性叶酸生成增加，从而增加氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。
　　9、FOLFOX方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)
　　用药顺序：奥沙利铂→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
　　亚叶酸钙是四氢叶酸的5-甲酰衍生物，可增加四氢叶酸的浓度，与氟尿嘧啶产生协同作用;另外，奥沙利铂为细胞周期非特异性药物，杀灭肿瘤细胞的同时，驱动G0期细胞进入增殖周期，再使用作用于S期的氟尿嘧啶，产生协同作用。若先使用氟尿嘧啶，奥沙利铂会降低其清除率，增加其骨髓抑制等毒性。
　　10、FOLFIRI方案(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)
　　用药顺序：伊立替康→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
　　先用伊立替康，其中间代谢产物SN-38的AUC较相反给药顺序下降约40%，不良反应较轻，患者耐受性增加。
　　11、CHOP方案(环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松)
　　用药顺序：长春新碱→环磷酰胺
　　Razek A等对长春新碱和环磷酰胺联合用药时的给药顺序和间隔进行了体外研究，结果表明同时给药并并没有显示出相加作用：随着给药时间间隔的延长，相加作用出现，先给予长春新碱可能具有更好的抗肿瘤活性。长春新碱具有同步化疗作用，能抑制微管蛋白聚合使细胞有丝分裂停止于中期，使增殖期细胞同步化于M期，阻滞作用在6-8h达到高峰，再用环磷酰胺可增效;另外，长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用。
　　12、VCM方案(长春新碱+卡铂+甲氨蝶呤)
　　用药顺序：长春新碱→甲氨蝶呤
　　长春新碱说明书中明确提出：长春新碱可阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度，故先使用本品，后使用甲氨蝶呤。
　　13、VDLP方案(长春新碱+柔红霉素+门冬酰胺酶+泼尼松)
　　用药顺序：长春新碱→门冬酰胺酶
　　长春新碱说明书中明确提出：长春新碱和门冬酰胺酶合用加重神经系统及血液系统毒性，为将毒性降至最小，长春新碱应在门冬酰胺酶给药前12-24h使用。
　　14、CMF方案(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)
　　用药顺序：甲氨蝶呤→氟尿嘧啶
　　甲氨蝶呤可阻断嘌呤合成，增加磷酸核糖焦磷酸钠(PRPD)含量，PRPD为活化氟尿嘧啶所必须物质，先使用甲氨蝶呤可使氟尿嘧啶增效。
　　15、IE方案(伊立替康+依托泊苷)
　　用药顺序：伊立替康→依托泊苷
　　拓扑异构酶I抑制剂伊立替康能够增加拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷的敏感性，增加了细胞内拓扑异构酶IImRNA的含量，使其过表达，增强依托泊苷的抗肿瘤作用。
　　16、甲氨蝶呤与亚叶酸钙
　　用药顺序：甲氨蝶呤→亚叶酸钙
　　亚叶酸钙是叶酸体内的活化形式，甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时若先给予亚叶酸钙，甲氨蝶呤疗效降低，而应用大剂量甲氨蝶呤后用亚叶酸钙起到解毒作用。
　　17、环磷酰胺/异环磷酰胺与美司钠
　　用药顺序：环磷酰胺/异环磷酰胺→美司钠
　　美司钠在大剂量环磷酰胺(>10mg/kg)/异环磷酰胺使用同时、使用后4h、8h给药，美司钠可以与CTX和IFO的肾脏代谢产物结合从而降低两者的膀胱毒性。
　　18、右雷佐生与多柔比星
　　用药顺序：右雷佐生→多柔比星
　　右雷佐生为EDTA的环状衍生物，容易穿透细胞膜。实验研究表明，右雷佐生在细胞内转变为开环螯合物，干扰铁离子中介的自由基形成，而后者为蒽环类药物产生心脏毒性的部分原因。故不得在右雷佐生使用前给予多柔比星。