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[化学研究资源] 1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐生产制备方法步骤详解

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发表于 2021-4-28 17:36:21 | 显示全部楼层 |阅读模式
  1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐生产制备方法步骤详解
  1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐是一种有机中间体,有文献报道其可用于制备(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮。(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮可用于预防或治疗神经退行性疾病或病症,例如阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森氏病(PD)。
  应用[1]
  1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐制备8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基-吗啉代甲酮的方法如下:
  步骤1、吗啉基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮的合成
  在100 mL RBF中加入1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐(1.0 g,4.68 mmol),EDC.HCl(1.79 g,9.36 mmol,2.0当量),DCM(30 mL,0.15M),吗啉(0.408g,4.68mmol,1.0当量),三乙胺(1.42g,1.95ml,14.4mmol,3.1当量),将反应混合物在室温搅拌18h。然后将反应混合物用1N HCl(10mL)处理,然后将有机层用去离子水(10mL),盐水(10mL)洗涤,并将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。 粗吗啉基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮无需进一步纯化即可直接用于下一步(0.910 g,1.15g理论值,78.9%)。LCMS: 247 (M+H).
  步骤2、苄基,6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸酯
  在100 mL RBF中加入吗啉基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(0.900 g,3.65 mmol),二异丙基乙胺(1.89 g,2.54 mL,14.6 mmol,4.0当量),DCM( 25mL,0.15M),氯甲酸苄酯(1.87g,1.56mL,11.0mmol,3.0当量),并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物倒入水(25mL)中,并用浓氨水中和至pH 6-8,并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥,减压浓缩,并将粗残余物在硅胶上纯化(40g SiO2,0-100%EtOAC-己烷),得到苄基,6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸酯(1.2 g,1.39 g理论值,86.3%)。1 H NMR (CDCI3) d 7.80 (s, 1 H), 7.37-7.24 (m, 7H), 5.27 (s, 2H), 4.09-3.50 (m, 10H), 2.77 (t, 2H), 1.93 (t, 2H); LCMS: 381 (M+H).
  步骤3、6-(吗啉-4-羰基)-8-硝基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄酯
  在50 mL RBF中加入苄基,6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸酯(0.845 g,2.22 mmol),TFA(5 mL,0.4 M),将反应混合物在0℃下搅拌,并用NaNO2(0.169g,2.44mmol,1.1当量)处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时,然后温热至室温并搅拌8小时。 然后将反应混合物倒入水(10mL)中,并用浓氨水中和至pH 6-8,并用DCM(3×20mL)萃取。 将合并的有机层在减压下浓缩,并将得到的残余物在硅胶上纯化(40g SiO2,0-100%EtOAC-己烷),得到6-(吗啉-4-羰基)-8-硝基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄酯(0.410g,理论值0.945g,43.4%)。1 H NMR(CDCI3) d 7.75 (s, 2H), 7.40-7.24 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.06-3.49 (m, 8H), 2.78-2.76 (m, 4H), 2.01 -1 .99 (m, 2H). LCMS: 426 (M+H)
  步骤4、(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮
  在50 ml RBF中装入6-(吗啉-4-羰基)-8-硝基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄酯(0.250 g, 0.588mmol),乙醇(10ml,0.06M),10%Pd-C(0.080g)和反应混合物装有H2气球,并在室温搅拌4h。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩。粗物质经纯化的硅胶(20g SiO 2,0-100%EtOAc-己烷),得到(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮。(0.090g,理论值0.155g,58.6%)。1H NMR(CDCI3) d 6.62 (s,1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.63-3.45 (m, 6H), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 1.89 (t, 2H). (LCMS: 262.1 (M+1 ),以上信息由医药供应平台药智通整理.

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