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[经验交流] 什么是安全药理学研究的核心组合试验?

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发表于 2019-12-30 10:27:49 | 显示全部楼层 |阅读模式

一种新药在投入使用的时候,可能会出现一些不良反应,如对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统和肾脏系统等的损害作用。为了避免药物对这些重要生命功能的影响,需要进行药物的安全药理学研究。安全药理学是临床前安全性评价中不可或缺的一部分,目前已经引起了广泛的重视,通过安全药理学研究,可以确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用,还可以评价药物在毒理学或临床研究中所观察到的药物不良反应或病理生理作用,并研究所观察到的和可疑的药物不良反应机制。


安全药理学的研究应根据受试药物的临床用药目的和药物作用特点合理地进行实验设计,要采用国内外认可的体内或体外方法,包括科学而有效的新技术和新方法。一般药理学的评价还应执行GLP规范,并应遵循随机、对照、重复原则及具体问题具体分析的原则。在中国GLP机构排名中靠前的服务机构可以为客户提供良好的药物安全毒理学研究服务。一般来说在药物进入临床试验前,需要完成药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统等重要生命功能的影响研究,这也是核心组合试验要研究的内容。


1、药物对中枢神经系统的影响研究


药物对中枢神经系统的作用研究主要是通过定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉或运动反射和体温的变化,以确定药物对中枢神经系统的影响。通常采用小鼠等小动物,仔细观察给药后的活动情况和行为变化。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型(抑郁症动物模型、帕金森病动物模型、精神病动物模型等),用来检测药物的有效性。常规的神经系统疾病有:精神病、帕金森病、抑郁、疼痛(中枢)等,通过大小鼠、豚鼠等进行动物实验。


如有研究者依据《化学药物一般药理学研究技术指导原则》,开展试验对三七素进行小鼠中枢神经系统的安全药理学研究[1]。方法是经过训练与筛选后,40ICR小鼠随机分为4组,即空白对照组、三七素低、中、高剂量组(103090mg/kg)。给药后观察动物一般行为表现、姿势、步态,有无流涎、肌颤及瞳孔变化,并分别在30min60min120min180min4鼠通用自主活动视频分析系统测定动物3min内的自发活动数;50ICR小鼠随机分为5组,即空白对照组、三七素低、中、高剂量组(103090mg/kg)和阳性对照组(7.5mg/kg戊巴比妥钠),给药15min后,用转棒分析系统分析ICR小鼠的运动及协调能力,记录小鼠掉落时的时间及转棒转速,记录小鼠所经过的路程.


2、药物对心血管系统的影响研究


测定给药前后血压(包括收缩压、舒张压和平均压等)、心电图(包括QT间期、PR间期、QRS波等)和心率等的变化。对于心血管系统的研究,观察血压等指标需要选择体型较大的动物,一般可以用大鼠、犬等,实验操作方法分为麻醉动物测定法和清醒动物测定法,建议采用清醒动物进行心血管系统指标的测定(如遥测技术等)。


3、药物对呼吸系统的影响研究


测定给药前后动物的各种呼吸功能指标的变化,如呼吸频率、潮气量、呼吸深度等。通常选择犬等大型动物进行实验研究。有研究者研究了右旋布洛芬注射液对动物中枢神经系统、心血管系统及呼吸系统的影响[2]


方法是通过小鼠自主活动试验、运动协调试验和戊巴比妥钠催眠/睡眠试验,考察右旋布洛芬注射液对中枢神经系统的影响;通过对清醒Beagle犬遥测心电图、血压和呼吸指标的检测,考察右旋布洛芬注射液对心血管系统和呼吸系统的影响。结果右旋布洛芬注射液204080mg/kg剂量时对小鼠自主活动、爬杆行为均无显著影响,剂量为80mg/kg时与戊巴比妥钠诱导的小鼠催眠/睡眠具有协同作用;剂量为102040mg/kg时对Beagle犬中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统均没有显著影响。相同剂量条件下,右旋布洛芬注射液与布洛芬注射液比较,不良反应未见增加。


研究结果发现右旋布洛芬注射液对自主活动、运动协调能力、心血管系统和呼吸系统没有显著影响,大剂量时与戊巴比妥钠诱导小鼠催眠/睡眠有协同作用。


药物安全药理学研究对于药物研发至关重要,通过药物对动物中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等的影响试验,可以研究受试物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响,即观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统等重要器官的影响。根据科学合理的原理,在一些情况下,也可以增加或减少部分试验内容,但是需要说明理由。也可以根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。


[1]三七素对ICR小鼠中枢神经系统的安全药理学研究[J].


[2]右旋布洛芬注射液安全药理学研究[J].


发表于 2019-12-31 08:35:44 | 显示全部楼层
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