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[资源分享] 盘点那些可以诱发帕金森动物模型的药物或神经毒素

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发表于 2019-10-10 09:13:38 | 显示全部楼层 |阅读模式

帕金森是一种常见的中老年人中枢神经系统退行性变性疾病,到目前为止该疾病的发病机制尚未完全阐明,帕金森动物模型可以探索帕金森的发病机制以及治疗药物的筛选。药物和神经毒素都是诱发帕金森动物模型是建立帕金森动物模型的方法,目前已经采用了利血平、6-OHDA、甲基苯丙胺、百草枯、代森锰、MPTP、鱼藤酮、脂多糖等多种物质。


1、利血平


最早的帕金森动物模型于20世纪50年代,研究者向雄性Wistar大鼠腹腔内注射利血平构建的。利血平是一种能够产生类似抑郁症副作用的有效降压药物,大剂量的利血平可以在实验动物中引起类似震颤麻痹的一些列症状,因此被广泛用于制备帕金森动物模型。然而该模型只能短时间模拟PD症状,不能完全复制自发性PD的病理变化,该模型的最大贡献在于揭示了左旋多巴可以作为治疗帕金森的潜在药物。美迪西根据客户的需求提供各种有效的神经系统动物模型,如抑郁症动物模型、帕金森病动物模型、精神病动物模型等,用来检测药物的有效性。常规的神经系统疾病有精神病、帕金森病、抑郁、疼痛(中枢)等,通过大小鼠、豚鼠等进行动物实验。


2、甲基苯丙胺


甲基苯丙胺是一种神经系统的兴奋剂,具有潜在成瘾性,目前采用皮下注射的方式制备帕金森动物模型。该模型制作方法简单,主要研究PD多巴胺耗竭后的CPu生理、生化学改变,也可用于神经保护方面的研究。但是该模型也是一个急性损伤模型,症状的持续时间及稳定性方面尚不够理想,也无PD的特征性组织病理学改变。


3、百草枯和代森锰


除草剂百草枯(paraquat)结构与MPP+相似,也是线粒体复合物Ⅰ抑制剂,但作用机制与MPP+不同。另一种除草剂代森锰(maneb)可增强MPTP毒性,与百草枯合用具协同作用。此模型可模拟PD病理和行为方面的部分改变,在研究环境因素与PD发病机制相互关系上有一定价值。因其除草剂暴露方式与实际环境因素作用方式仍有差距,故各方面特性尚待研究


4、6-OHDA


1968年有研究者报道了采用6-经多巴胺(6-OHDA)在大白鼠造成帕金森病动物模型,该动物旋转模型的某些特点和人类贼金森病相似。神经毒素6-OHDA是第一个被用来选择性诱导DA能神经元死亡的化合物,它可通过介导细胞氧化应激等反应致黑质细胞死亡,最终引发黑质2纹状体通路功能减退并产生类PD症状。6-OHDA也是用来制作帕金森病灵长类动物模型的第一种药物。由于6-OHDA不能透过血脑平展,只有直接脑内给药才能造成中枢神经系统DA神经元损伤,其最大的不足是不能完全复制PD患者的病理变化,不能模拟早期PD症状,且模型的成功率较低。


5、MPTP


MPTP是一类主要针对DA能神经元的神经毒素,除了对人和灵长类动物有毒性作用外,对猫、鼠、狗、羊、蛙和金鱼等多种均具有毒性作用。MPTP具有高度的脂溶性,能迅速地通过血脑屏障,其在1980s因为导致人类PD而被认知,很快被用来诱导帕金森动物模型。MPTP是最初用的帕金森动物模型,它不仅能复制PD的行为学症状,而且能准确模拟黑质纹状体系统的退行性变等多种优点。目前国外已经利用MPTP在猴和小鼠身上建立了较为理想的PD模型,制备通常采用皮下、静脉、腹腔注射和肌肉给药,具有方法可靠且重复性较好。但是其危险性较高,对于试验人员和试验条件有着严格的要求。


6、鱼藤酮


鱼藤酮是一种光谱杀虫剂,可以杀灭多种害虫,由于鱼藤酮在空气中容易氧化分解,所以在瓜果、蔬菜等农作物上药效残留期较短,使用鱼藤酮杀虫后没有不良气味,不影响农产品的风味。1985年有研究者首次将鱼藤酮用于大鼠帕金森动物模型的制作。后来有发展了多种鱼藤酮腺造模方法,造模给药的途径包括静脉注射、皮下注射、脑内立体注射、腹腔注射等多种途径,造模所用的动物包括小鼠、大鼠、果蝇、斑马鱼等。


该模型可产生类似Lewy小体的α2synuclein阳性包涵体,已成为研究Lewy小体形成的分子机制的有效工具。其缺点是制作模型周期长,动物个体差异大易造成模型效果不同。


7、脂多糖


脂多糖LPS为革兰阴性菌细胞壁的主要成分,是重要的内毒素,能刺激机体产生炎症反应。研究表明脂多糖进入脑中可以结合小胶质细胞膜上的CD14样受体,激活Toll样受体4,由此引起小胶质细胞的激活,从而导致神经元的损伤。LPS模型的注射部位可以是黑质或纹状体。其诱导的DA能神经元毒性作用呈时间依赖性。与其他模型相比,此模型是研究小胶质细胞介导的炎症反应对PD发病机制影响的理想模型,缺点是造模周期较长。


总之一个稳定可靠的帕金森动物模型的建立在阐明PD发病机制、发现药物作用靶点、新药研发和筛选等方面具有重要意义。当然不同种类的帕金森动物模型有其特异性和局限性,应根据实验目的选择合适的动物模型。


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