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[生物制品] SAA在临床诊断应用的发展

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发表于 2019-7-2 09:22:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
血清淀粉样蛋白A(serumamyloidA,SAA)是一类多基因编码的多形态蛋白家族,组织淀粉样蛋白A的前体物质,属于急性时相反应蛋白。炎症或感染急性期其在48~72h内即迅速升高,并且在疾病的恢复期迅速下降。目前,细菌、病毒感染、动脉粥样硬化、冠心病、急性移植排斥反应、肿瘤等疾病中均检测到血清SAA升高。某些疾病,如病毒感染、移植排斥反应、冠心病等,SAA的敏感性高于CRP,可为临床提供更好的参考价值。作为一个新的检测指标,SAA正受到人们越来越多的关注。
一、SAA家族
人类Saa基因位于11号染色体短臂,大小为150kb,包含 4个基因:Saa1、Saa2、Saa3和Saa4。与其他的载脂蛋白相同,所有的Saa基因均由4个外显子和3个内含子组成 。
根据体内表达情况,SAA分为2类:急性期SAA(acuteSAA,ASAA)和组成型

SAA(constitutiveSAA,CSAA)。人类 Saa家族中有2种基因编码表达ASAA,即Saa1和Saa2。Saa3基因由于在第3个外显子(第41个密码子处)有1个碱基插入,产生编码位移,导致在第43个密码子处产生翻译终止信号,属于假基因。CSAA是Saa4在肝内低水平表达的SAA蛋白分子。
正常情况下,CSAA占体内SAA总量的90%,是载脂蛋白总量的1%~2%。其主要结合于高密度脂蛋白3亚型(HDL3)上,但不参与胆固醇的转移。另外,约有5%的CSAA可结合于极低密度脂蛋白(VLDL)上。急性时相反应时,机体产生的促炎因子刺激肝细胞大量合成ASAA,ASAA释放入血后迅速与HDL3 结合,取代载脂蛋白A1(apoA1)成为HDL3上的主要载脂蛋白,使HDL的颗粒增大,密度增加。研究发现ASAA在替代apoA1时具有剂量依赖效应。ASAA与HDL的亲和力更高。体外实验中,提纯的SAA与HDL结合后,可占HDL上载脂蛋白总量的80%。结合于HDL3 上的ASAA并不影响apoA1及载脂蛋白 A2(apoA2)的代谢 。而促炎因子并不刺激CSAA的表达升高,其仍呈低水平表达并结合于HDL3上,不受ASAA表达升高的影响 。
二、SAA的结构和功能
ASAA是104个氨基酸组成的多肽链,相对分子质量为12000。ASAA初级结构中某些氨基酸序列与其结合HDL、致淀粉样纤维原形成及细胞粘黏等功能有关。其二级结构为典型的球蛋白分子,具有α螺旋和 β折叠,并含有钙离子和脂质结合位点。CSAA则是112个氨基酸构成的多肽链,两者氨基酸数量的区别主要由于CSAA有一个插入的八肽序列。该八肽序列包含了NSS三肽序列的前2个氨基酸,可形成N末端连接的糖基化位点。因此,CSAA可被糖基化,从而产生相对分子质量为14000和19000的2种CSAA。ASAA在体内具有多种功能 ,参与机体的各种生理、病理反应。主要包括:参与内毒素的解毒以及胆固醇的代谢和转移 ;抑制免疫反应、血小板的聚集、淋巴细胞和血管内皮细胞的增殖及趋化肽N甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸(fMLP)诱导的中性粒细胞的反应;诱导基质金属蛋白酶的表达、前列腺素I的合成及细胞的2黏附、迁移和浸润等。
三、SAA的合成和代谢
正常时人体内的SAA主要来源于肝细胞组成性表达的CSAA。血清SAA的参考范围<10mg/L。机体受到刺激后(炎症、感染、损伤、肿瘤等)产生一系列细胞因子,如白细胞介素1(IL1)、白细胞介素6(IL6)、肿瘤坏死因子 α(TNFα)等,ASAA经细胞因子的调控表达升高,成为此时体内主要的SAA。ASAA的合成主要受IL1和 TNFα的调节,单独的IL6对于 ASAA的合成影响不大,但 IL6可与 IL1和 TNFα协同刺激ASAA的大量表达。另外,糖皮质激素既能促进ASAA的表达,又能降低ASAA的表达。
近年来研究发现,正常组织细胞、肿瘤细胞以及动脉粥样硬化斑块中的多种细胞也能合成ASAA。由此提示,肝外组织细胞中合成的ASAA可作为免疫防御分子抵抗局部的炎症损伤。另外,也是某些器官或组织淀粉样变性、动脉粥样硬化形成的诱因。肝内合成的SAA释放入血后,迅速与HDL结合。在体内的代谢主要通过血清、细胞表面及细胞内的蛋白酶降解,肝脏是其主要的降解场所。ASAA在人体内的半衰期大约为1d,明显快于apoA1、apoA2等。ASAA与HDL或VLDL解离以后才能降解,脂蛋白(尤其是HDL)可抑制ASAA的降解。急、慢性炎症或感染时,ASAA在体内的降解速度明显减慢,合成增加和降解减慢导致血中ASAA持续升高。肝外细胞产生的ASAA主要通过细胞间的黏附及内吞作用经细胞表面或细胞内的蛋白酶降解 。
四、SAA与疾病
1.感染性疾病 Urieli等 发现,SAA在病毒和细菌感染中均升高,而病毒感染中CRP几乎不升高或
升高不明显。Lannergard等 认为对于微弱的炎症刺激,SAA较CRP更灵敏。因此,在CRP正常的病毒感染患者、非侵袭性或早期侵袭性细菌感染患者中,SAA是一个较为有用的指标。在小儿感染性疾病早期,由于小儿患者的体征和症状均不明确,很难鉴别是细菌感染还是病毒感染。所以早期快速地鉴别小儿患者细菌感染和病毒感染,对于及时有效地治疗及各种并发症的预防有着重要的意义。由于CRP对病毒感染缺乏敏感性,而SAA在细菌和病毒感染早期均可升高。两者的联合检测可提高病毒感染早期的诊断效率,并为病毒与细菌感染的鉴别及治疗方案的选择提供有用的参考信息。另外,SAA和CRP的比值与小儿感染性疾病的严重程度存在相关性,监测SAA/CRP比值比单独检测SAA或CRP具有更大的应用价值。
2.淀粉样变性病淀粉样变性病是由于蛋白质的错误折叠而导致淀粉样蛋白纤维沉积于组织和器官中威胁人类生命的一类疾病。沉积的淀粉样蛋白纤维由相应的前体蛋白部分水解断裂产生,不同类型的淀粉样蛋白纤维有各自不同的前体蛋白。目前,已发现数十种前体蛋白与淀粉样变性病有关,如SAA、β2 微球蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C、Amyloidβ前体蛋白等。继发性[组织淀粉样蛋白A(amyloidA,AA)型或反应性]淀粉样变性病是由于长期慢性的炎症刺激、感染及自身免疫性损伤等因素引起各组织器官的AA沉积而导致的疾病。SAA是AA的前体物质,其在继发性淀粉样变性病的致病过程中发挥关键的作用。几乎所有的AA型(反应性)淀粉样变性患者血清中SAA长时间维持在高浓度水平。患者血清SAA可为该病的诊断、治疗及预后评估提供较好的参考信息。前瞻性研究发现,42例血清SAA中位数水平<10mg/L的患者中,60%的患者治疗后内脏器官的淀粉样沉积消退,93%的患者致病器官的功能稳定或有所提高。血清SAA中位数水平持续>50mg/L的患者中,其内脏器官淀粉样沉积增加,器官功能也有所降低。血清SAA中位数水平<10mg/L的患者10年生存率为90%,而>10mg/L的患者则仅为40%。
3.冠心病随着炎症反应在冠心病的发展过程中所起的作用进一步被阐明,传统的炎症蛋白,如CRP,与冠心病的关系也受到越来越多的关注。CRP,尤其是高敏CRP(hsCRP)浓度升高同健康人群以后发生心血管事件的危险成正相关。SAA为结合于HDL上的载脂蛋白。血清中升高的SAA与HDL结合的增多可影响机体胆固醇的代谢,并增加冠状动脉血管壁平滑肌细胞内2+的Ca 浓度 ,从而在冠状动脉粥样硬化的形成和发展中起关键作用。排除其他危险因素后,SAA可作为一个心血管事件中等独立的危险因素,虽然hsCRP无此特性,但两者均可以用于评估心血管事件的预后。Liuzzo等发现,入院时血清SAA和CRP均升高的非稳定性心绞痛患者,其住院时发生急性心肌梗死的几率较大,预后较差。
4.移植排斥反应肾移植患者应用免疫抑制剂后发生移植排斥反应时,ASAA浓度升高,而CRP浓度变化较小,结合其他指标可以将移植患者的移植排斥反应和感染或炎症区分开来。一项前瞻性研究发现,血清SAA是排斥反应时最早升高的指标之一。考虑到敏感性、特异性和首次排斥反应的时间,血清SAA可作为首选指标用于肾移植排斥反应的监测。另外,SAA还可作为一个敏感的标志物用于肝移植早期排斥反应和急性移植物抗宿主反应的监测。肝移植术后出现排斥反应的患者,其血清SAA升高幅度较单纯由于手术创伤而引起的SAA升高但无排斥反应的患者大。急性移植物抗宿主反应中血清SAA明显升高,而在慢性移植物抗宿主反应中没发现血清SAA明显升高。
5.肿瘤 在肿瘤的发展过程中,尤其是肿瘤的侵袭和转移,由于其特有的结构和功能,SAA可发挥关键的作用。如抑制肿瘤细胞与基质蛋白的结合;诱导基质金属蛋白酶的表达以及细胞的黏附、转移和浸润;还能抑制肿瘤细胞的侵袭、转移和血管再生。研究表明,在肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等多种肿瘤患者体内SAA均有不同程度升高,且其水平与肿瘤的活动期、恶性程度及侵袭转移有明显的相关性,反映肿瘤患者的疗效及预后。
五、小结与展望
自1974年发现至今,许多检测方法已应用于患者血清SAA的检测。目前,用于临床血清SAA检测的方法主要包括放射性免疫测定法(RIA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫速率散射比浊法、微球捕获酶免疫法(MEIA)等。这些方法均具有较好的敏感性和特异性,可应用于自动化仪器,大大提高了SAA在临床疾病监测中的应用价值。然而尽管如此,目前国内商品化SAA检测试剂较少,还没有广泛地应用于临床。随着即时检验(POCT)等快速检测技术的建立,将有助于SAA检测在各级医院门急诊检验中的广泛应用。
原文地址:SAA在临床诊断应用的发展_用户2354056307_新浪博客

发表于 2019-7-3 08:22:35 | 显示全部楼层
学习了,谢谢提供分享。
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