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[生物研究] 2型糖尿病研究的模型之db/db小鼠模型

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发表于 2019-4-8 16:28:23 | 显示全部楼层 |阅读模式

糖尿病是一种常见的代谢性疾病,位列肿瘤、心脑血管疾病之后,是一种对人类健康危害严重的慢性病。合适的糖尿病动物模型对于糖尿病的发病机制研究及其并发症的治疗、药物的开发都比较重要。研究发现db/db小鼠具有和人类2型糖尿病相似的临床症状,如多饮、多食、多尿、肥胖、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂代谢异常等综合征,因此是研究2型糖尿病的理想模型。

1、2型糖尿病的发病原因

2型糖尿病是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退为特征,与遗传因素和环境因素密切相关,病因十分复杂。胰岛素抵抗指的是组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主,这是2型糖尿病发生的一个重要特征。胰岛素是调节葡萄糖、脂质和蛋白质代谢的重要激素,主要生理功能是促进糖代谢,促进葡萄糖氧化及糖原合成,抑制糖异生,从而维持血糖的稳定。只要胰岛B细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。然而,这种稳态机制的破坏可导致外周组织的胰岛素抵抗,但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病。

自发性糖尿病动物模型是指未经任何有意识的人为处置,在自然条件下发生糖尿病的小鼠模型,其优点为模型小鼠糖尿病的发生发展进程与人类2型糖尿病相似,具有较高的应用价值,db/db小鼠及高脂饲料加STZ小剂量诱导建立的糖尿病小鼠模型是目前被广泛认可的应用于研究人类2型糖尿病的理想模型。美迪西根据客户的需求提供各种有效的内分泌疾病模型和代谢性疾病动物模型,用来检测药物的有效性。常规的内分泌疾病及代谢性疾病有:糖尿病、肥胖、血脂异常等,通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验。

2、db/db小鼠可用于研究人类2型糖尿病

db/db小鼠为瘦素受体基因(db)纯合突变的小鼠,1966Jackson等发现C57BLKS/J(BKS)小鼠存在db基因突变。该小鼠出生10d后即表现多食、多饮、多尿、肥胖及血糖升高,同时胰岛素分泌增加至正常值的数倍,组织中的胰岛素受体水平降低,结合力下降,出生2~3月后,血糖可高达20mmol/L以上,直至死亡。形态学发现db/db小鼠的胰岛β细胞萎缩,肝脏脂肪化,脾脏和淋巴结发育不全。db/db小鼠主要表现为下丘脑缺陷,它不能产生饱感,即对饱感物质(瘦素)缺乏反应,从而合成代谢大于分解代谢,引起脂肪的堆积而肥胖,逐渐发展为严重的糖尿病伴有明显的高糖血症。

研究者对db/db小鼠进行生物学特性研究,以探讨其是否满足糖尿病研究的需要[1]。方法在试验周期内,测定db/db小鼠的空腹血糖、体质量及摄食饮水量,并测定21周龄模型动物的糖耐量、血中胰岛素、胰高血糖素、三酰甘油、总胆固醇等指标的水平,进行胰腺的免疫组化双重染色及主要脏器的病理学检查,并与db/m小鼠进行比较。结果与对照组db/m小鼠比较,db/db小鼠过度肥胖,伴有高血糖、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱,且肝脏和胰腺组织均出现明显病变,胰腺免疫组化双重染色结果与血液学测定结果一致,并可观察到胰岛中A细胞和B细胞的分布变化情况。因此对自发性2型糖尿病模型db/db小鼠所做的相关生物学特性检测,可供糖尿病研究参考。

由于自发性糖尿病动物模型的价格较贵,饲养条件要求严格、繁殖率低而限制其广泛应用,且db/db小鼠在应用于研究糖尿病时,还可见外周神经病变、心肌病变、伤口愈合延迟和雌性纯合子卵巢激素生成减弱,但是人类糖尿病患者很少发生瘦素或瘦素受体的缺失,并且除外这些患者,瘦素对人类2型糖尿病并无治疗效果。因此db/db小鼠用于糖尿病病因学研究有一定的局限性,且db/db小鼠多年来作为肥胖和糖尿病干预治疗研究的模型。

[1]自发性2型糖尿病模型db/db小鼠生物学特性研究[J].

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