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[制剂工艺] 过滤工艺的风险评估案例

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发表于 2018-11-14 14:53:52 | 显示全部楼层 |阅读模式

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过滤工艺的风险评估案例


作者:顿昕 
来源:Merck Millipore
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  图1 生物制品的产品流程图


  新版GMP对于无菌注射剂的生产提出了严格的标准要求。究竟应该如何选择风险评估工具以及如何使用呢?本文通过方法阐述以及案例分析对这个问题予以了解答。


  近年来随着一系列与注射剂有关的药害事件的发生,注射剂的安全问题越来越引起各阶层人士的广泛关注。在注射剂生产过程中,大量采用了除菌过滤工艺。因此,如何认识除菌过滤的风险,如何对除菌器进行风险管理已经成为行业内近来讨论的热点问题。


  除菌还是非除菌


  过滤器在注射剂生产中被广泛使用。图1所示为一个生物制品的产品流程图,从中可以看到众多过滤器使用点。


  利用风险评估工具3D法对过滤工艺进行分级管理,管理级别数=位置系数×距离系数×关键系数。


  位置系数:过滤工艺在产品工艺流向中的位置(1-5)


  一般越是靠近终产品的过滤工艺,风险越高于与终产品比较远的过滤工艺。例如最终制剂的过滤步骤比中间体除菌过滤工艺有更高的严重度值。


  距离系数:过滤工艺与主产品的距离(1-5)


  是否直接接触主产品。直接接触主产品的过滤工艺,比远离主产品的过滤工艺有更高的严重度。例如同是层析步骤的除菌过滤,主产品过滤的严重度高于缓冲液的过滤、除菌过滤与非除菌过滤工艺的严重度。


  关键系数:除菌过滤器与非除菌过滤器(1-2)


  一般认为除菌过滤的风险高于非除菌过滤的风险。这就带来了一个问题,哪些过滤是除菌过滤呢?


  一般来讲,除菌过滤的定义不是来自法规,也不是来自于指南,它应该来自于生产者根据工艺要求所给出的定义。

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  图2 除菌过滤器与非除菌过滤器的选择


  它包括目的和结果两个方面,即某一步过滤工序的目的是除菌,另外根据工艺要求,过滤后被过滤的流体,如产品、料液、缓冲液或者空气当中的微生物,应被完全去除,过滤后的料液应是不含活微生物的,那么这样的过滤就是除菌过滤,使用的过滤器也必须是除菌级过滤器。


  例如在图1中的发酵步骤前,缓冲液经过过滤。如果生产者根据工艺要求过滤后,此缓冲液必须无菌(发酵中不允许引入除工程菌以外的外源微生物),那么这一步过滤就是除菌过滤,必须使用除菌级过滤器。


  又如,发酵后料液要经过澄清过滤,目的是去除发酵液中的细菌碎片,所以从目的上它就不是除菌过滤。


  再如,大输液生产中最终灭菌前一般会使用0.22μm或0.45μm的过滤器,它的目的虽然是除菌,但并不要求过滤后的料液完全无菌,而只是要求过滤后,料液的微生物负荷小于某个数值,例如10cfu/100ml,并且无耐热菌,所以这一步过滤也不是除菌过滤,准确地说法应该是“生物负荷降低过滤”。


  举例来说,某药品生产企业有5条产品线。其中,A生产线生产非最终灭菌产品,其过滤器管理级数如表中所示。

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  利用风险评估决定验证范围


  利用风险评估决定验证范围的流程依次为:提出验证需求、审批验证方案及相关文件、接受和批准验证结果。


  其中涉及的环节包括:兼容性试验;产品泡点率测试;微生物截留验证;析出物分析;可滤出物的研究;吸附试验;切线流(TFF)冲洗和清洁研究;层析服务;完整性测试验证

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