中美注册申报中药理、毒理学资料要求的差异

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中美注册申报中药理、毒理学资料要求的差异
来源：OurGMP


　　主要、次要药效学及其作用机理研究


　　● 首先确定注册分类，注册分类越新、靶点越新，对于药效的研究需要越多，要用不同的动物模型来说明药物在临床和机制上的可行性;


　　● 根据药物的生物活性确定临床适应症，一个药物在早期筛选的时候会有很多主要靶标和次要靶标，申办方要根据药物的结构和特点做好定位;


　　● 根据适应症做不同的药效试验(体内，体外)，更关注对病理模型动物的有效性研究;


　　● 如果是一类药必须要进行必要的机制研究;


　　● 注册种类会影响药效试验的量和深度(次要药效);


　　● 药效试验要得出时效关系、量效关系等，CFDA对药效的数据，尤其是体内的药效数据，希望做出时效和量效的关系。


　　● 比较关注实验系统的验证及动物实验结果;


　　● 试验设置阳性药物对照最好是同靶点、同机制至少是公认的有效药物;


　　● 重复性问题，尤其是体外试验更应该进行适当的重复试验;


　　● 关注机制研究中次级靶标问题，有时次级靶标会导致毒性，所以早期做药效和靶点筛选的时候不但要做一级靶标，还要做次级靶标。目前中国在这部分尚有欠缺。


　　全面的非临床药代研究


　　首先确定注册分类，不同的注册分类需要开展的非临床药代研究也不同。下面分别从大分子和小分子两个方面来考虑。


　　大分子药代从蛋白药物到抗体、双抗等，每个药物的做法不能用统一的指导原则来界定的，但是基本上药物吸收分布要做，伴随的免疫原性要做。


　　特别提醒以下几点：


　　● 免疫原性问题：美国FDA更关注人体免疫原性，正在起草临床免疫研究指导原则主要是对临床试验的免疫原性研究的要求。


　　● 研究的意义：临床前出现免疫原是不可怕的，用免疫原的数据去解释毒代的暴露和毒理学的结果是科学的。比如说人源化的蛋白临床前的动物实验，因为在动物体内看到免疫原性而影响在临床实验的进展，这是不科学的。需要视具体情况具体分析，有的时候产生免疫原性是因为这个物质的本身的原因或者是整个大分子药在制备过程中的例如糖基化导致的免疫原性问题，这个在临床上也是不可避免的。


　　● 目前的实际情况：对于免疫原性研究，临床前单次给药免疫原性和药代伴随的研究往往会做，与药物毒性研究伴随的免疫原性研究目前也是要求做的，当然结果要根据一个全证据链综合评论来最后下结论的。临床阶段的免疫原性，包括免疫方法的建立和检测，要求非常高。


　　小分子需要做全套的DMPK 的研究


　　现在指导原则将小分子药和中药、天然药的要求并轨，要求要做血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响，对于创新药物非临床ADME研究还应该考虑到药物代谢酶和转运体基因多态性的存在、代谢酶与转运体之间的相互影响、主要代谢物的清除机制及潜在的相互作用、人特异性代谢物的评估等。


　　特别提醒以下几点：


　　● CFDA要求完善的生物样品分析方法


　　包括准确度、精密度、特异性、灵敏度、重现性、稳定性。


　　● CFDA对于特殊制剂可能会要求临床前做同位素药代


　　例如一个前药在临床前研究中在动物脏器中分布非常多，用常规方法无法检测，就可能要求在临床前用同位素的方法分析。


　　● CFDA一般不推荐用TK代替重复给药的药代


　　除非药物安全窗很小，药代的三档剂量和毒理的三档剂量非常相似的时候，才可以用毒理的TK代替重复给药的药代，否则会被要求做一个小动物的重复给药药代。


　　● CFDA要求做绝对生物利用度


　　对于非血管内给药的新药，应进行整体动物试验，并尽可能同时进行血管内给药的试验，提供绝对生物利用度。如有必要，可进行体外细胞试验、在体或离体肠道吸收试验以阐述药物吸收特性。在国外做的药物往往不做绝对生物利用度，在国内申报的时候可能需要补这个实验。


　　非临床安全性评价研究(毒理学)


　　● 毒理学研究主要包括这几个方面的研究:


　　● 安全药理


　　● 单次给药的毒性试验


　　● 重复给药的毒性试验(包括毒代动力学研究)


　　● 过敏性试验(局部、全身和光敏毒性)


　　● 溶血性试验


　　● 局部刺激性(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)


　　● 致突变试验(遗传毒性)：Ames, 染色体畸变试验，微核试验，MLA或按● 照ICH要求的彗星及pigA


　　● 生殖毒性试验：1，2，3段


　　● 药物依赖性试验


　　● 致癌试验


　　以上是支持NDA的所有实验。


　　这些实验依据申办方的申报的策略、申报的计划，尤其是临床实验的不同阶段要求，选择不同的试验来佐证临床阶段。


　　特别提醒以下几点：


　　● 安全药理实验


　　中国的安全药理实验要求所有研究要符合GLP标准，比如HERG实验。


　　● 增加的和补充的安全药理试验


　　增加的和补充的安全药理试验不需要在GLP实验室完成，因为每个药物不一样，追加和补充的安全药理试验是无法控制的;钾钠钙三个通道、中枢神经系统、呼吸系统试验设计必须在GLP标准下做;对于离子通道和动作电位能做GLP就做GLP，尽量避免受理过程遇到障碍;如果CFDA的技术指导原则缺位的情况下，接受按ICH的指导原则进行的研究。当ICH的要求高于现行CFDA要求时，按CFDA要求做同样可以接受。这个需要企业需要依据自己的申报策略，可以就高不就低，也可以按照最低标准。


　　● 药效相关的毒性相关指标监测


　　目前在中国做临床前的安全性实验评价，现在越来越关注机制的研究。


　　● 全身过敏试验


　　目前注射给药，CFDA对全身主动过敏试验(PCA)和全身被动皮肤过敏试验(PCA)是有要求的，而美国是没有要求的。


　　● 局部过敏


　　对于一些局部给药的药物，例如皮肤给药剂型，要求做局部过敏试验。包括豚鼠最大化试验(Guinea-Pig Maximization Test, GPMT)、Buehler试验(BT)，这些CFDA是都要要求做的。


　　● 溶血试验


　　凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验;申报人需要关注辅料是否具有溶血阳性，关注渗透压的问题，考虑临床给药浓度与临床前毒理给药浓度差异问题。


　　国外完成的研究在中国注册申请中的常见问题


　　围绕非临床药效，非临床药代动力学研究和非临床毒理学几个方面，对国外完成的研究在中国注册申请中的常见问题进行一些总结。


　　非临床药效


　　● 药效研究不设阳性对照组;


　　● 重机制研究轻模型动物的有效性研究;


　　● 创新模型和经典模型的综合考虑欠缺，如仅用斑马鱼模型评价肿瘤药物的药效暂不能被审评机构接受;


　　● 联合用药研究中未考虑中国的疾病诊疗常规，该情况通常出现在国际多中心联合给药治疗方案中;


　　● 体外的药效和机制研究重复次数不够，针对肿瘤的药物要求重复三次，其他药物暂时没有要求。


　　非临床药代动力学研究


　　缺绝对生物利用度的研究，目前CFDA会要求绝对生物利用度研究，另外PK方法学验证不够也是常见的问题。


　　非临床毒理学研究相关问题


　　● 申报的临床试验的给药期限长于已完成的重复给药的毒理学研究;


　　● 敏感药效指标在毒理研究中缺乏观察;


　　● 免疫毒性和免疫原性研究欠缺;


　　● 结合PK研究的时效性的关注不够，时间点选取不合适，例如给药24h后才进行心电图监测;


　　● 对NOAEL的理解有差异(例如无病理改变的腹泻，体重增长缓慢等)，目前CFDA要求更严格，美国则相对宽松;


　　● IND注册时缺GLP条件下的单次给药的毒理学研究，遗传毒性欠缺，除了抗体药和细胞治疗药物，CFDA原来要求生殖毒性需要做到大鼠的第二代。目前，中国加入ICH后，条件有所放宽。对生殖系统没有长期的危险的药物，或者不是作用于生殖系统的药物申请的临床试验到2期，且规模不超过150个人，在IND 前不做生殖毒性可以接受。


　　联合给药问题


　　● 已经固定的临床方案


　　药效要做拆方的对比研究：A (申报的品种，L,M,H三个剂量),B ,A+B(2-3个剂量);药代需要提供相互研究的参考资料，考察联合与单独给药药代动力学改变;申报药物的单独的全套毒理研究，在一个最合适的动物重复给药的毒理研究时最好加一个联合给药药效要做拆方的对比研究：A (申报的品种，L,M,H三个剂量),B ,A+B(2-3个剂量)。


　　● 有待临床试验结果确定的联合给药方案


　　药效要做可能的联合用药的对比研究;毒理申报药物的单独的全套毒理研究，要充分考虑已经发现的毒理靶器官与可能联合给药的毒理靶器官，如果有可能出现相加，有可能要求进行靶器官的进一步毒理研究。