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[中医治疗] 浅谈院内中药制剂生产工艺存在的问题与优化措施

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发表于 2018-11-9 15:11:25 | 显示全部楼层 |阅读模式

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浅谈院内中药制剂生产工艺存在的问题与优化措施
来源:大品种联盟


浅谈院内中药制剂生产工艺存在的问题与优化措施
陈明聪,薛中峰2通讯作者
(1.三亚市中医院制剂室 海南 三亚 572000; 2.广西中医药大学 南宁530200)


  自2017年7月1日起施行的《中华人民共和国中医药法》,继承和弘扬了中医药,保障和促进了中医药事业的发展,也使医疗机构配制的中药制剂得到了有利的开发。院内中药制剂是医院临床用药的重要组成之一,生产过程包含多道工序。本文通过查阅中药制药现代化生产技术及设备的相关文献,结合我院中药制剂室院内制剂现有的生产工艺的实践,就目前院内制剂生产中传统技术与现代化技术相比较存在的缺点和应采取的优化措施,通过从新技术的应用和质量控制等方面进行探讨;在保证生产质量和效率的前提下,提供更好的优化措施,现就这方面的问题探讨如下:


  1院内中药制剂生产过程中各工序存在的问题


  1.1提取工序 提取是中药制剂重要的单元操作,影响着中药的内在质量和临床效果。传统的提取方法分为煎煮法、浸渍法、回流法、渗漉法和水蒸汽蒸馏法等。其中煎煮法是目前院内制剂提取工艺中常用的方法,经济有效且简便易行。常用的多功能提取罐是目前使用较广的可调节压力和温度且具备提取或蒸馏功能的密闭间歇式煎煮设备,其工艺中存在溶媒量大、时间长、能耗大、有效成分损失大和效率低等缺点。该工艺以水为溶剂,适用于有效成分能溶于水且对热较稳定的药材,不适于芳香类药物,其提取液中除有效成分外,还提取出淀粉、树胶、粘液质和色素等无效成分,易霉败变质。在实际生产中,常出现药材碎渣堵塞底盖过滤网以及沸腾时药材堵塞仪表口、排气口和遮挡视镜等情况。


  1.2分离纯化工序 中药提取液常含有各类杂质,通过分离纯化可去除,提高药效。目前,院内制剂的分离纯化工艺极其简单,应用较少;生产上多采用过滤或静置除杂的简易方法,效果不够完全,导致药液杂质转移,存在质量缺欠。传统的分离纯化技术中常用的分离方法有沉降法、离心法和滤过法等;常用的精制方法有水提醇沉法、醇提水沉法、盐析法、酸碱法和离子交换法等。对于院内中药制剂的除杂,醇沉法是应用较广泛且较传统的技术,但实践经验证明,此法合理性欠佳,首先是乙醇沉淀过程中,有少量有效成分被沉淀或把不溶于醇的无机物作为杂质而除去,导致药效降低;其次是时间长、成本髙和耗醇量大以及残留的乙醇对药效的影响等。为保证工艺的可行性和质量,故此法需慎用。


  1.3浓缩工序 浓缩通常采用常压蒸发或减压浓缩等方法,传统的常压蒸发器已基本淘汰在常规生产中。目前,院内制剂的浓缩工艺使用较广泛的是减压浓缩设备单效浓缩器。该设备的能耗体现有两个方面:一是使提取液中溶媒蒸发所消耗的蒸汽,二是冷凝溶媒蒸汽所需要的冷却水;被加热的溶媒产生的蒸汽所含的热能得不到利用而浪费,而双效浓缩器则是利用这部分溶媒蒸汽导入另一个加热器作为热源供热,即增加一套加热器和蒸发器装备。该设备两效之间存在温差和压差的有利关系,利于药液的输送和减少冷却用水,适于大批量的生产。由于院内制剂生产使用的双效浓缩器缺乏自动化控制系统,基本依靠人工控制,导致浓缩存在诸多缺欠,如浓缩的温度、真空度和密度等参数的控制不稳定;含皂苷类药液产生的泡沫得不到及时处理对真空系统及溶媒回收造成的影响等。在实际生产中,浓缩器还存在着一些不足,如药液浓缩至一定限量时,蒸汽会自动通过疏水阀直接排泄而导致浓缩不能再进行,此时浸膏的相对密度仍过低,达不到工艺要求;浓缩设备内壁粘附的浓稠膏造成的损失而降低得膏率等。


  1.4粉碎工序 粉碎目的在于减小药物粒径,增大比表面积,常用于传统制剂的丸、散剂等加工。中药的成分含量的溶出度与药材的粉碎度极其相关,粉碎可提高药材有效成分的溶出、药物生物利用度和分散度,加快药物的溶解与吸收。目前,院内制剂粉碎工艺多采用传统的冲击式多功能粉碎机设备,一般细粉末粒度可达100μm左右。该设备在粉碎过程中由于不同的药材本身有着不同的性质,存在很多缺欠,如粉尘飞扬、冒烟、粘机、破筛网;粉碎不均匀,不彻底,细粉末粒度差异性较大,伴有漏粉现象;易热分解、堆密度较小等。整体效果不够理想,已无法满足现代工艺的需求和质量的保障。


  1.5制粒工序 制粒常分为湿法制粒和干法制粒。目前,院内制剂制粒工艺多采用传统的湿法制粒,此法耐磨性和压缩成型性较好,但辅料量和服用量较大。在湿法制粒中,挤压制粒工艺程序多,不适合大批量、连续生产;高速搅拌制粒省时高效,操作简单快速;流化床制粒常出现颗粒细粉多、粗颗粒多和滴枪等问题。该工艺所制软材常以“手握成团,轻压即散”为标准,其黏合剂是制粒的关键因素,辅料也影响着产品的性质;对湿、热敏性和极易溶性等物料具有局限性。由于物料本身含有大量浸膏且黏性大,易造成粘壁、粘桨和粘网现象,导致设备清洗繁琐;制出的颗粒粒径差别相对大,易粘连,影响整体质量;此法所制颗粒需经干燥工序。对于流化床制粒技术,由于中药浸膏稠度高且黏性大,易使冒腾的粉末粘合而堵塞喷嘴,当物料相对密度较大时,所制颗粒易结块且粒度也不均匀。干法制粒分为滚压法和重压法,通过对干浸膏粉的制粒省去制软材和干燥的工序,含量和药效增大。重压法常因压力过大而压片硬度增大,导致破碎效果差和颗粒得率低。滚压法在干法制粒中应用较多,其物料粉末分布影响着条带的密度分布和厚度的均匀性,黏性的高低则影响设备的操作和条带松散的成形性。实践表明,干法制粒的投料和滚压装置仍存在着一些缺欠:投料的均匀性问题,如垂直投料设备中常出现滚轮进料差和易漏粉等现象;物料的脱气问题,如物料因空气滞留而影响分布和降低条带质量等;滚压装置的冷却问题,如滚压过程中气压和温度的升高而导致物料粘轮和卡轮等现象。该工艺在干浸膏的制备中较为繁琐费时;在高压作用时会引起晶型转变和活性降低;在破碎制粒过程中,易粉碎形成细粉,降低颗粒一次得率,并伴随着大量的粉尘产生。


  1.6制丸工序 浓缩丸是以提取液浓缩成膏为粘合剂,与适宜辅料或细粉制为丸剂,符合中医临床用药特点且适于机械化生产。按浓缩丸的制备机理,可分为泛制法和塑制法两种,都以膏和粉自身粘结为丸。目前,院内制剂浓缩丸工艺基本采用泛制法,此法操作是先起模,再使用糖衣锅设备进行泛制,多用于水丸型的制备。其中,通过药筛将软材手工圧制的传统起模方法相对费时耗力,成模率和效率较低,不便于操作控制。该工艺在整个泛制过程中,不同的药料常会遇到药粉黏性大小和丸子粘粉的均匀性等问题,导致泛制操作和成品质量存在不足。塑制法是将稠膏与适宜的辅料或细粉混合均匀后制成软材,再使用多功能制丸设备进行塑制,多用于蜜丸型的制备。此法存在的缺点为:稠膏黏度较大且流动性较差,较难与细粉均匀混合;所制软材黏性一般较大,不利于塑制丸条;制丸完成后,设备会残留少量药料软材,不加于利用会造成损失浪费等。


  2院内中药制剂生产过程中各工序的优化措施


  2.1提取工序 在传统的提取法中,对芳香水和挥发油类药物,可采用水蒸汽蒸馏法,避免有效成分的破坏。对于煎煮法,应控制投料量和加水量,当实际工艺中所遇到的提取罐空间不足、较大批量生产、需分开多份次的提取时,可采用一种称为“多级煎煮提取法”的新方法。即将药材分成多等份,每份的第一次提取液滤过后可浓缩,第二次提取液则用于下一份的第一次提取,依次类推,最后合并提取液浓缩。实践经验表明,此法原理类似于多级浸出工艺,在加水量、浓缩时间、耗气耗电量上都减少,提取得率也略有增大;究其原因,当煎煮时间不变,药材分多等份后表面积的增大、浓度梯度的提升和浸泡温度的提高是促进药材成分溶出的重要因素,具体影响程度还待研究。此法的有效利用,效率提高、成本降低、保证质量。在多学科互相渗透并对提取原理深入研究的基础上,已开发出一些提取新技术,如超临界流体萃取技术、超声提取技术、酶法提取技术、半仿生提取技术和旋流提取技术等,其提取技术快速高效,避免浸出无效成分所带来的影响,确保提取液的质量,应用前景广。总之,方法的不同对质量的影响不同,应根据实际生产中的多重因素选择适宜的方法。


  2.2分离纯化工序 在实际生产中,对于可溶性或不溶性杂质,可分别通过添加沉淀剂或采用过滤法等方法进行处理;对其传统的分离纯化工艺除杂效果存在的不足,可考虑其他的分离精制方法。在醇沉法的工艺中,操作虽简单,能提高药液澄明度,但对其存在的缺点,应用时,醇沉浓度和环境等条件需加以筛选。方法的筛选、参数的控制和人为操作对制剂质量均有影响,浓度不同的乙醇,可以除去类型不同的杂质;慢加快搅的加醇方式可以防止因局部浓度过高、迅速产生大量沉淀而吸附有效成分造成损失。新的分离和精制方法有超滤法、高速离心法、大孔树脂吸附法和絮凝沉淀法等;其中以高速离心法和超滤法的机械式分离技术较为先进,保证药品质量,避免有效成分破坏,工艺流程短且能耗少,能有效去除药液中大分子杂质、胶体和细菌等。


  2.3浓缩工序 双效浓缩器弥补了单效浓缩器的缺点,由于其省时节能的优点,应用较广。双效浓缩器的这种蒸汽循环利用的方式,即可使一效蒸汽得到二次利用,又能使一效蒸汽在和二效药液进行热交换后,降低蒸汽热能,减少冷却水的消耗,达到节能的效果。经科学分析可知,它比单效浓缩器节省耗汽45%左右,冷却用水47%左右,对环境的污染少。根据双效浓缩器的工作原理及自动化程度低等方面存在的不足,传统的双效浓缩器已有实施自动化系统改造,设计的系统主要关键控制点功能如下:进料控制、蒸汽控制、液位控制、真空度控制、泡沫控制、密度控制和冷凝溶媒控制等。实践证明,该自动化系统效率、收率及稳定性提高,成本和操作力度减少。在实际生产中,为了获得更高比重的稠膏便于与药粉的混合或达到工艺要求的密度,可将浓缩器排出来的浸膏转移至敞口夹层锅或小型浓缩器等设备中进行最终收膏,提高浓缩速度和效率。对浓缩设备内壁上残留的浓稠膏,可用清洗的方式先加少量的沸水进行清洗,再把清洗液转入小型浓缩器进行利用,从而提高得膏率,避免浪费。


  2.4粉碎工序 在传统粉碎工艺的应用中,对不同性质药材的粉碎,要根据中药自身特性、临床需求和加工条件等选择适宜的方法,常采用干法和湿法等粉碎方法。其中干法粉碎可采用混合粉碎(串料法、串油法)或单独粉碎,湿法粉碎常用水飞法和加液研磨法。对坚硬块大的药材,可不加筛网或用5目筛网先粗粉碎,再细粉碎;对贵重或少量药材,可使用小型或手提式粉碎机粉碎。由于药材微细化与药物的溶解释放、药物在体内的吸收和生物利用度之间有着密切关系,为了提高中药粉碎度,超细粉碎化技术逐渐得到广泛应用。超微粉碎技术是利用超声粉碎和超低温粉碎技术,使原生药材从传统工艺得到的粒度细化到中心粒径10μm左右,药材细胞的破壁率≥95%,适合热敏性和低熔点物料,使有效成分直接暴露,溶出和起效也更加完全;粉碎在低温、负压的环境中,不产生局部过热,速度快,可有效保留药材中的有效成分,提高药效。目前,超微粉碎设备主要有气流式粉碎机、高速旋转粉碎机、容器驱动介质粉碎机和介质搅拌粉碎机等,其中,应用较广的是气流粉碎机。超微粉碎技术作为细胞级粉碎技术,提高了原料利用率和物料质量,适于要求无菌粉末的处理,但其粉碎费用高。


  2.5制粒工序 湿法制粒解决了生产环境中粉尘的问题,弥补了其他工艺上的不足。对湿法制粒中不同方法所存在的工艺缺点,可从影响工艺的内外因素等方面改进,如通过处方调配、设备操作等方法来改善,使所制颗粒的外观美、流动性、均匀度和成品质量等更标准。对该法中存在的黏性大等问题,必要时可喷加适宜浓度的乙醇混合和制粒,改善软材黏度,也使制粒过程易行和颗粒硬度均匀适中。干法制粒适用于对湿、热敏感性高的物料,对其影响颗粒的质量问题,重压法可通过压力、破碎和制粒的速度等参数控制;滚压法可通过投料速度、滚轮的转速和压力等参数控制。对投料和滚压装置中存在的不足,可通过改进设备和工艺来完善,如加装螺旋推进器、对物料进行脱气处理和加装滚压装置的冷却设备等。因干法制粒对物料的可压性要求较高,而物料自身成分复杂,存在黏性大和易吸湿等局限性,故应用不广。新一代的喷雾干燥制粒工艺采用微机控制的方法,是液态物料集喷雾干燥、流化制粒于一体的制粒过程,干燥速度快且物料温度低,适用于热敏性物料,制成的颗粒溶解性、流动性和分散性较好。该工艺减少了辅料用量,处于密闭的负压环境中,不易污染;但也存在一些缺点待以改进,如喷嘴易堵塞、料液易粘壁、颗粒易粘块、粒度不均和人工上出料等。综上所述,由于工艺和设备以及实际情况下的各种因素存在的局限性,应根据物料自身的理化性质,所需颗粒的特性等多方面的研究,选择适宜的制粒工艺。


  2.6制丸工序 在泛制法中,为节约时间,提高效率,解决传统起模方式中的不足,可采用“导母法”起模,即用上一批的相同品种合格成品少量作导母。此起模方法因导母表面光滑,沾水量少,故难以粘附细粉;模粉用量宜大,喷水宜集中于糖衣锅底部的模粉处,切忌直接喷洒在导母粒上;旋转时间宜长,靠导母间相互撞击形成模粒。此外,也可直接通过糖衣锅内表面粉刷制模的方法,方便快捷。对泛丸操作中存在的黏性大小问题,其加水量以能润湿丸子且不粘块即可,条件允许可适当加入炼蜜作黏合剂,增加黏性和口感,也可喷洒约30%的乙醇防止粘连。该工艺采用筛取100或120目原细粉盖面,保证外观和质量,便于后序工艺。当少量生产时,可利用处方中部分药材所煎煮的提取液作为黏合剂直接进行泛丸,简化工艺。在塑制法中,对软材过黏的问题,必要时可适当喷加约40%的乙醇来调节黏度。对混合中的不均匀,宜增加膏粉的混合时间,保证丸粒的含量、性质、质量和疗效等。对设备里残留的药料软材,为避免浪费,可用事先制作备用的淀粉软材挤出原药料出条,待原药料全部制丸完毕即可;也可配置一个小型手动压条器,将残留药料捏紧后压成丸条,再将丸条切制成丸。随着现代丸剂技术的发展,浓缩丸的新工艺压制法,即解决了浸膏与药物细粉成型比例的工艺问题,又减少了易挥发药物成分的损失,确保产品质量。


  3总结


  在实际生产中,由于各种经济、空间和法规等因素对院内中药制剂生产存在的制约,生产线上还是选择传统的工艺技术较广。随着现代科学技术的提高,院内制剂生产中所存在的问题,可通过对传统技术的革新与现代化技术的优化,促进中药制剂的发展。各种新技术的应用,从整体上提高了中药制剂水平,要经过系统和科学的工艺研究,才能确保制剂的质量疗效和稳定性;对整个工艺流程要实现全程的优化和管理,才能使中药制药行业达到新的高度。(本文来源于《江西中医药》 2018 ,1(49)。中药大品种联盟(BBTCML)编校发布。)

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