药智论坛

查看: 151|回复: 1

[中医治疗] 新形势下中药创新药物的发现与研发

[复制链接]
发表于 2018-11-9 15:05:48 | 显示全部楼层 |阅读模式

注册更精彩

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?免费注册

x
新形势下中药创新药物的发现与研发
来源:大品种联盟


新形势下中药创新药物的发现与研发
屠鹏飞,姜勇,郭晓宇
(北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室,北京 100191)


  我国自1985年开始实施《药品管理法》以来,至今已有30年的历史。我国的药品研发和注册几经波折,逐步走上正规的渠道,尤其是中药新药的研发与注册。由于没有国际上可借鉴的经验,从新药的发现、研发和注册基本上都是在探索中提高,在混乱中规范。由于众所周知的历史原因,2007年以后,国家食品药品监督管理部门对药品的注册进行了大幅度的调整。近年来,中药新药的研发水平有了明显的提高,而国家药品审评对新药的要求则更高。随着药品审评要求的逐步严格,特别是中药新药审评从临床非劣效性向优效性的转变,使得原来中药新药只要进入临床试验,就能获得批准的局面一去不复返,如很多中药新药在申报生产中被退审。同时,随着生命科学的发展,人类对疾病的认识也由原来的是否有病向是否健康转变,从而对药物的认识也发生了明显转变,已由原来的治疗疾病向保护健康转变,随着转化医学的发展,如何将临床有效的方剂转化成为新药,也是当前急需解决的问题。因此,在当前新的形势下,如何进行中药创新药物的发现和研发,是当前中药新药研发急需解决的问题。本文在分析基于中医药理论和天然产物资源的创新药物发现的优势以及当前中药新药研发存在的问题的基础上,系统介绍在新形势下,如何进行中药创新药物的发现与研发,以期为中药新药的发现与研发提供一些思路。本文内容纯属作者个人观点,仅供读者。


  1基于中医药理论和天然资源的创新药物发现的优势


  1.1完整的中医药理论和丰富的临床实践


  中医药为中华民族长期与疾病斗争的智慧结晶,具有完整的理论体系和丰富的临床实践,为中华民族的繁衍和健康做出了巨大的贡献。1000多种常用中药和浩瀚的古今方剂都是临床长期实践的产物,具有确切的疗效和较高的安全性,是中药创新药物发现不可多得的资源。在中医药理论指导下进行合理组方,更为中药新药的发现提供了广阔的空间。


  1.2丰富的民族民间药物


  我国为多民族国家,很多少数民族生活在偏远的山区,其疾病的治疗基本上靠当地的草医草药,形成了很多特色的民族药物。民族药物除了藏药、蒙药、维药、傣药有文字记载,其他基本上没有文字记载,一般靠口述相传。口述相传药物的特点是处方较小或单方、药效强、起效快、有毒或峻烈药物的大量使用,是有效成分或有效部位新药发现的重要源泉。我国地域广阔,地理环境复杂,很多山区和偏远地区的人民治疗疾病也基本上靠当地的草医草药,形成很多特色的民间药物。与民族药物相似,民间药物也多数口述相传。据不完全统计,我国有民族民间药物近万种,加上灵活变化的方剂,为创新药物的发现提供了非常丰富的资源。


  1.3植物、动物、微生物长期进化的产物


  天然产物是植物、动物和微生物长期适应环境或与天敌斗争中不断进化形成的代谢产物,一般都具有生理作用,只不过人类尚未发现而已。因此,从天然产物中发现活性成分或创新药物的几率明显高于合成化合物。


  1.4天然化合物的结构多样性和类药性


  天然化合物具有明显的结构多样性,这些化合物很难凭空设计,通过化学方法也很难合成,如抗癌天然产物中的紫杉醇、喜树碱、长春碱等。同时,多数天然产物具有类药性(druglike),是筛选活性先导化合物的重要资源。


  2当前中药新药研发存在的主要问题


  2.1立题依据不充分


  随着新药研发的不断发展和药品审评的逐步严格,立题依据已成为新药能否通过审评的重要因素之一。立题依据不充分主要包括:①中药复方新药的临床依据不充分。中药复方新药,处方多数来源于临床,其研发是一个从临床到实验室,再到临床的过程,这也是中药新药研发的特色之一。但是长期以来申报的中药复方新药,其立题依据中多数仅仅说明处方来源于某某大夫或某某医院,缺乏临床试验数据,更不要说规范化的临床研究资料,因此,尽管是临床处方,但仍然存在立题依据不足的问题。②有效部位或有效成分新药缺乏筛选和新药发现的过程。对于有效部位或有效成分新药,主要是通过现代药理活性筛选发现的新药,其有效部位或有效成分的筛选非常重要,这也是国际上一贯推行的作为药物尽可能采用活性最强、毒性最小的药用物质的原则,所以药物筛选是新药发现的最重要的环节。而目前申报的多数有效部位或有效成分新药是直接以文献作为线索进入研发的新药,其本身没有新药筛选的过程。因此,一些新药,尤其是有效部位新药的退审,主要是缺乏有效部位确定的依据。③有效成分新药药代动力学(PK)不支持。由于中药主要来源于植物和动物,其所含成分与人类食物中所含成分的结构类型相似,人类在长期的进化过程中对这些成分形成了抵御吸收或快速代谢的能力,因此,中药成分普遍存在着生物利用度低或体内易于代谢等问题,这也是导致近年来一些有效成分新药退审的重要原因。④安全性存在问题。总体来说,中药普遍安全性较高。但也有一些中药,尤其是有效成分或有效部位新药,由于其含量较高,在体内的暴露量也易达到较高的水平,长期用药易出现肝脏或肾脏等脏器毒性。对此,我们认为作为一个有效的药物或具有生理作用的物质,其毒性或副作用是不可避免的,这也是中医常说的“是药三分毒”,因此,评价药物的安全性,关键是利大于弊,还是弊大于利。但长期以来由于片面的宣传,“中药无毒”已深入人心,所以现在在药品审评中对中药的安全性要求可能过高。


  2.2基础研究严重缺乏


  随着科学技术的快速发展和药品研发水平的逐步提升,阐明中药复杂体系的化学成分和主要成分的作用机制从技术上已经不是问题,因此,审评人员对新药的要求尤其是有效成分和有效部位新药的要求,也由10年前的主要成分基本清楚、药效明确,向现今的主要成分明确、作用机制和体内过程基本清楚转变。但在我国基础研究和新药研发是严重脱节的,多数中药新药基本没有基础研究的工作,更不要谈化学成分明确、作用机制和体内过程清楚的问题了,这也是我国新药研发长期处于低水平徘徊的重要原因。


  2.3难以通过优效性评价


  按照现代医学指标进行评价,多数中药的作用相对较弱、起效缓慢,故临床疗效采用优效性评价,很难得到满意的结果,加之目前申报生产的新药,其临床试验多数是按照非劣效性设计的,因此,近年来多数新药在申报生产时不能通过。


  3新形势下中药创新药物的发现与研发


  基于当前化学和生命科学的快速发展以及不断提升的中药新药审评技术要求,结合中药的特点和优势,针对不同类别中药新药的发现和研发,提出以下研究思路。


  3.1基于中药资源的活性化合物发现


  中药具有长期的临床使用历史,以疗效确切、安全性高闻名全球,是我国发现活性化合物的独特资源。80多年来,从传统中药中发现了麻黄素、小檗碱、青蒿素、芦丁、五味子甲素、延胡索乙素、川芎嗪、青藤碱、甘草酸等至今仍在临床一线使用的药物;从民族民间药物中也发现了如石杉碱甲、丁苯酞、胡椒碱(抗癫灵)、灯盏乙素、山栀苷甲酯、8-O-乙酰山栀苷甲酯、胡黄连苷Ⅰ、胡黄连苷Ⅱ、蟾毒灵、雷公藤甲素和乙素等药物或国际上关注的活性化合物。即使在化学和生物学得到快速发展的今天,从中药中发现活性先导化合物和创新药物仍然不失为一条命中率较高的快速途径。


  基于中药资源的活性化合物的发现思路,见图1。


01.webp.jpg


  为了提升基于中药资源的活性化合物的发现效率,全面促进我国创新药物的研发水平,当前必须解决以下关键问题。


  3.1.1建立中药成分的快速识别与高效分离技术 中药化学成分研究已有80多年的历史,多数中药的化学成分已经进行过研究,现在再进行研究,分离鉴定的多数是已知化合物,造成大量的重复工作。为了提高中药化学成分的研究效率和新化合物发现的几率,必须建立中药成分的快速识别技术。当前快速发展的LC-MSn技术为中药成分的快速识别提供了强有力的手段,当务之急是采用LC-MSn建立常用中药化学成分数据库,为中药成分的快速识别提供技术支撑。


  尽管现代色谱技术发展很快,但由于中药成分的复杂性和微量性,中药成分的分离仍然是中药活性成分研究的瓶颈,至今研究人员的多数时间仍然耗费在化合物的分离上。当前一方面需要不断研制针对各类天然产物的色谱填料,同时,需要大力发展不同填料的多维色谱技术,特别是处理量较大的工业色谱技术,提高化合物的分离效率。


  3.1.2建立微量天然产物活性高效筛选技术 天然产物在植物、动物和微生物中一般都含量很低,其分离的化合物多数属于微量成分,得到的量多数在10mg以下,有些甚至不到1mg。如何利用这些微量的化合物进行广泛的生物活性筛选,是当前天然产物活性筛选急需解决的关键技术之一。基于靶酶和细胞系的高通量筛选技术一定程度上解决了微量天然产物的高效筛选问题,但仍然需要提高筛选灵敏度、降低样品用量;近年来出现的微流控芯片技术将为微量天然产物的筛选提供一个高效的筛选方法。


  3.1.3建立全国规模化的天然产物库 数量庞大的样品是活性化合物和创新药物发现的源泉,国际上大型制药企业一般都拥有数量达到上百万个化合物的样品库,而我国的制药企业由于长期依赖于仿制,极少有企业建立样品库,仅有的几家拥有样品库的企业,其样品的数量也很少,特别是天然产物的数量则更少。当前我国拥有的天然化合物的数量很少,而且基本上分散于各个课题组,其保藏条件、管理水平都很低,更谈不上信息化,重复筛选现象非常严重。尽管在“十一五”期间重大新药创制专项资助了几家样品库建设,但这些样品库建设是由科研单位或高校承担,实际上建在哪个单位,就成为哪个单位的私有财产,不能发挥服务于全国的作用,况且这些样品库的样品数量仍然很少,部分样品只有名字,没有实物。我国如果要真正发展创新药物,必须从国家层面建立一个面向全国、信息化的样品库,尤其是天然产物样品库,为全国提供样品服务。这个样品库必须是独立的第三方,其本身只是从全球收集样品,管理样品(包括每个样品活性筛选的信息),为科研单位提供样品,而自身不能从事筛选或科学研究。


  3.1.4建立服务全国的药物筛选第三方平台 药物筛选是一项涉及细胞培养、模型建立、化合物筛选、活性评估、初步安全性评价、专家决策的系统工程,是活性先导化合物和创新药物发现的必需过程。在国际上,一个制药企业的新药创制能力,基本上由其药物筛选的模型和筛选水平决定,因此,欧美日等发达国家的制药企业都特别重视药物筛选体系的建立。但在我国至今尚无一家制药企业建立实质意义上的药物筛选体系,我国的活性化合物和创新药物的发现基本上仍然依靠高校和科研单位。对于药物筛选平台的建设,我国政府也非常重视,从20世纪80年代后期就开始在中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院药物研究所、北京大学医学部(原北京医科大学)等单位建立药物筛选平台;“十一五”重大新药创制专项也对筛选中心建设进行了重点支持。但由于这些筛选中心建立在各研究单位,由于运行经费、管理体制、人员等多方面的原因,这些筛选中心无法正常地为全国提供筛选服务。于是,各个单位甚至课题组都自己建立药物筛选平台,这些筛选平台一般模型少,筛选技术和评价体系都不够专业,难以得到可信的结果,这种局面,既浪费大量的资源,也难以有效地发现活性化合物或创新药物。对此,我们应该发挥社会主义的举国体制优势,建立服务全国的第三方药物筛选平台。该筛选平台自身不能从事新药研究,只能为全国提供化合物活性筛选服务,并通过专家组给出专业的评价报告。一方面为全国提供筛选服务,另一方面不断积累化合物的筛选和活性信息,避免重复筛选,也避免一些单位或个人的恶意造假。美国的NIH就是一个很好的榜样,他们不仅为本国提供筛选服务,而且为全球提供筛选服务,实际上对他们来说,巨大的收获是获得了庞大的化合物活性数据。因此,如果能够建立第三方药物筛选服务平台,不仅大大提升我国药物筛选和创新药物发现的水平,而且能够大大降低药物筛选的成本,是一项一举多得的举措。


  3.2中药有效部位及其复方制剂的发现


  随着中药基础研究的不断深入和中药现代化的发展,常用中药的有效成分基本得到阐明,中药成分的分离纯化技术得到快速提升,并实现工业化,中药有效成分、有效部位的分离纯化已逐步成为常规技术。分离纯化有效部位或有效成分,除去无效、低效或有毒成分,降低服用剂量,告别中药制剂的黑大粗已成为现代中药发展的必然趋势。既保持中药多成分整体作用,又体现中药现代化研究成果的有效部位及其复方制剂新药的发现和研发已成为中药创新药物研发的重要方向。三七总皂苷(注射用血栓通)、人参总皂苷、薯蓣总皂苷(地奥心血康胶囊)、蒺藜总皂苷、银杏叶提取物、银杏叶总内酯、雷公藤提取物、黄芩提取物、苁蓉总苷、丹参总酚酸及其盐、红花总黄色素、黄芪多糖、香菇多糖等一批有效部位新药的注册上市并产生巨大的经济效益,即说明有效部位新药拥有的巨大发展潜力。


  有效部位及其复方制剂新药的发现及其研发思路,见图2。


02.webp.jpg


  在有效部位及其复方制剂新药的研发上,获得结构明确成分含量达到50%以上的有效部位提取物及建立相应的提取、纯化工艺,是新药研发成功与否的关键问题。目前常用中药的有效部位基本明确,每个研发单位在进行常用中药有效部位新药的研发过程中,都必须对其有效部位的制备工艺、质量标准甚至药效和安全性进行系统研究,一方面造成工艺和质量标准千差万别,水平高低相差明显,另一方面也浪费大量的人力物力,如前期批准上市或申报的红花总黄色素、三七总皂苷、丹参总酚酸及其盐、银杏总酮酯等都是数家企业研制,其工艺和质量标准都存在着明显的差别。为了全面提升中药有效部位及其复方制剂新药的研发水平,建议国家组织有关课题组对有效部位基本明确的100种常用中药材的有效部位的制备工艺、质量标准、主要药效学和安全性进行研究,建立常用中药有效部位提取物的质量标准,并收入《中国药典》。如果该目标能够实现,制药企业直接使用标准化的有效部位研发新药或组成复方制剂,不仅大大节约新药的研发成本,同时也将推动我国中成药向有效成分明确、质量可控、服用剂量小、剂型先进的现代中药发展,大大促进中药现代化和国际化。


  3.3基于经典名方的中药创新药物的研发


  经典名方是祖国医药留给现代人类的宝贵遗产,以其确切的疗效和较高的安全性,数百年、数千年传承,经久不衰。对经典名方进行传承和创新,既是人类健康事业的需要,也是我们的责任。六味地黄丸系列、大活络丸、逍遥丸系列、大承气系列、小金丸、石斛夜光丸、安宫牛黄丸、生脉系列、云南白药系列、漳州片仔癀系列等以经典名方为基础开发的制剂,至今仍然是公认的名优中成药。因此,采用现代科技对经典名方及其根据现代人类疾病和生存环境进行调整的加减方进行开发,今天乃至将来仍然是中药新药研发的重要方向。


  为了提升基于经典名方的创新药物的研发水平,应该对其药效物质、体内过程和作用机制进行深入研究,在此基础上,建立先进的提取和精制工艺,国际水平的质量标准,将其研制成为工艺和制剂先进、服用剂量小、疗效确切、安全性高、药效物质基本明确、作用机制基本清楚、质量稳定可控的现代中药,实现基于6类新药,高于6类新药的目标。不能再像现在的一些中成药大品种,销售好了,再去补基础研究的课,应该将该做的功课都做在前面。


  基于经典名方的中药创新药物研发思路,见图3。


3.webp.jpg


  3.4基于名优中成药的创新药物研发


  名优中成药在临床长期使用,具有确切的疗效和很高的知名度。但目前市场上的多数名优中成药都是早年开发的产品,其生产工艺落后、服用剂量大、质量控制水平低、基础研究和规范化临床研究严重缺乏,严重影响了名优中成药的临床使用和市场进一步开拓。对名优中成药进行系统的物质基础和作用机理,在此基础上,将名优中成药研制成为药效物质和作用机理清楚、剂型先进、服用剂量小、质量稳定可控的现代中药,既降低研发风险,又易于开拓市场,是名优中成药再创新的主要途径,也是创新药物发现的重要途径。


  基于名优中成药的创新药物研发思路,见图4。


04.webp.jpg


  3.5临床有效方剂的新药转化


  我国有中医机构近4万家,中医执业医师30多万人,特别是拥有大批具有长期临床经验的知名中医师,他们在长期的临床实践中积累了大量的具有确切疗效的临床方剂,对这些临床方剂,特别是具有一定前期研究基础和临床研究数据的医院制剂进行转化,将其研制成为新药,是我国中药创新药物研发的重要源泉。知名中成药清开灵注射液、复方丹参系列、尪痹系列、脑心通、通心络胶囊等都来源于临床方剂。临床有效方剂的新药转化思路,见图5。


05.webp.jpg


  4讨论与建议


  中药是我国民族医药的特色与优势,随着人民健康意识的加强和我国大健康产业的不断推进,中药产业必将得到更加蓬勃的发展。但当前中药新药研发的落后及相关政策存在的问题,严重阻碍了中药产业的可持续健康发展,为此,提出以下建议。


  4.1制定相关优惠政策,提升企业创制新药的积极性


  我国当前的药品价格、医保、税收等政策对于新药都是不利的,因此,多数药企对于新药研发没有兴趣。对新药有兴趣的仅是少数上市公司,这些上市公司多数利用新药进行炒作,不是真正对新药有兴趣,因为新药销售难度大、获利少,不如老药容易做,很多新药批准上市后,被公司置之高阁。因此,国家必须从药品价格、医保、税收、金融等方面制定有利于新药发展的优惠政策,才能提升企业的研发积极性,我国的医药产业才能得到可持续健康发展,临床才能获得不断创新的药品,广大患者才能享受现代医药科技发展带来的红利。


  4.2发挥举国体制优势,建立独立的第三方药物筛选与评价平台


  新药发现与研发是一项涉及化学、生物学、药学、基础医学和临床医学的系统工程,任何一个课题组、企业甚至一个科研单位都不具备完成全过程的能力,在当前我国制药企业的新药研发能力仍然很弱的状况下,发挥举国体制,是快速提升我国新药创制能力的最有效途径,尤其是在药物筛选和评价方面。因此,建议建立独立的第三方药物筛选与评价平台———国家药物筛选与评价中心。该中心定位为公益性事业单位,自身不能研发新药,只能为全国提供药物筛选与候选药物的药效学、药代动力学和安全性等评价服务。由候选药物或化合物的发明单位或个人提出申请,通过专家评审后进入中心评价的候选药物,其费用由国家重大新药创制专项直接支出或今后国家其他财政项目经费支出,中心通过系统评价后出具独立、科学、规范的评价报告,对于不具成药性的品种,直接在评价中就予以淘汰。这样,国家科技部门也不必担心经费是否用于新药研发;药品审评部门也不必担心研究资料的真实性和研究方法的规范性等问题。


  4.3修订相关法规,改进审评方法,对中药新药进行科学评价


  2007年开始实施的《药品注册管理办法》附件一将中药、天然药物分为9类,其目的是为了对创新程度和认知程度不同的药用物质进行分类管理,更好地制定各类药物研发的技术要求及技术审评原则,对规范中药新药的研发和技术评审发挥了重要作用。


  作为药物,“安全、有效、稳定、可控”是其基本属性,从理论上来说,所有符合这四要素的物质都有研发成为药物的可能,而且所有的药物也都应该按此要求进行评价。但是,目前由于人为地将药物进行了分类,并人为地规定各类中药创新药物可测性成分的含量,如,有效成分新药(一类新药)有效成分的含量必须达到90%以上,有效部位新药(五类新药)其可测成分的含量必须达到50%以上,导致一些疗效确切、安全性高的药用物质仅仅是由于含量未达到分类要求而不能研制成为新药,或为了达到规定的含量,而耗费大量的人力和物力,也大大提高了上市后的生产成本。另外,对于普通的中药复方制剂,根本没有可测成分含量的要求,而对于纯度较高、有效成分基本明确的有效成分新药和有效部位新药,不仅要求有效成分含量达到上述规定,而且对于有效成分新药,还要求控制有效成分以外的成分;对于有效部位新药则要求明确有效部位以外的成分。这就像参加毕业考试的学生,对于好学生,要求考试平均成绩达到90分以上才能毕业,对于差的学生,只要考试平均成绩60分以上就能够毕业,但是他们拿的毕业证书都是一样的,也一样走向社会。因此,这种不合理、不公平的评价方法严重制约了中药创新药物的研发。作为药品,评价标准应该只有一个“安全、有效、稳定、可控”,药品审评应该按照此标准进行科学评价。


  4.4彻底改革科技成果的评价标准和体系,引导更多的优秀人才进入创新药物研发领域


  由于我国长期形成的以发表论文论英雄的科技评价模式,导致科技人员,不管是国家级科研单位,还是地方科技人员,甚或乡镇卫生院或农技站的工作人员,大家都在生产论文,有条件的生产真论文,没有条件的生产假论文。生产论文成为当前科技人员的头等大事,而不是创新科学理论、解决科学问题、提升科技水平。具体就药物领域而言,由于药物研发存在的难度和风险,加上当前不合理的科技评价体系,药学界的科技人员多数没有真正涉足创新药物的发现和研发,而是在“药物”的边缘游走。因此,当务之急必须尽快改革科技成果评价标准和体系,让科学研究真正回到解决科学问题上来,引导更多的优秀人才进入创新药物的发现和研发领域,促进我国创新药物研发水平的提升。(本文来源于《中国中药杂志》2015,40 (17)。中药大品种联盟(BBTCML)获授权编校发布。)

发表于 2018-11-12 13:35:56 | 显示全部楼层
学习
回复

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 免费注册

本版积分规则

QQ|(渝)-经营性-2016-0011|渝B2-20120028|药智论坛 ( 渝ICP备10200070号

渝公网安备 50010802001068号

GMT+8, 2018-11-20 16:10

快速回复 返回顶部 返回列表