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[中医治疗] 四物汤类方养血调经配伍功效探析

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发表于 2018-11-9 15:02:38 | 显示全部楼层 |阅读模式

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四物汤类方养血调经配伍功效探析
来源:大品种联盟

四物汤类方养血调经配伍功效探析
范欣生1,2通讯作者陈菲2,3 刘培3
宿树兰3 段金廒3通讯作者
(1.南京中医药大学基础医学院/江苏省方剂研究重点实验室;2.南京中医药大学中医药文献研究所;3.南京中医药大学/江苏省方剂研究重点实验室 南京 210023)


  四物汤出自唐代《仙授理伤续断方》,由当归、川芎、白芍药、熟干地黄各等分组成。宋《太平惠民和剂局方》将四物汤列于“治妇人诸疾”,用治冲任虚损,月水不调,脐腹(㽲)痛,崩中漏下,血瘕块硬,发歇疼痛,妊娠宿冷,将理失宜,胎动不安,血下不止,及产后乘虚,风寒内搏,恶露不下,结生瘕聚,少腹坚痛,时作寒热,成为治疗妇科疾病的主方。该方从《金匮要略》芎归胶艾汤去阿胶、艾叶、甘草而成,后世方书多予收录,主治范围也比较广泛,包括血虚血滞所致自汗、发热烦躁、痢疾、耳聋、眼疾、口舌生疮、牙龈肿溃、丹毒、头痛、吐血、麻疹前后有潮热不退、血虚火动咽痛等等。《成方便读·补养之剂》谓:“四物汤为血药宗”,“一切补血诸方,又当从此四物而化也”。古今医家常以四物汤加味用之应对临床多种疾病,重视其“化出”之功。


  近年来国内包括本课题组在内的研究团队,依据传统医学对妇科月经病不同证候的辨治以及现代医学发病机制的认识,建立了整体、组织器官、细胞、分子水平的多种生物模型,展开了多指标的系统研究,从不同方面对四物汤类方养血调经的效应进行探讨。本文在课题组实验研究的基础上,对其配伍功效作一分析,以深化对四物汤类方配伍意义的认识。


  一、基于主证的补血调血配伍功效分析


  “四物汤,物,类也,四者相类,而仍各具一性,各建一功,并行不悖,故名四物汤”。许济群教授五版《方剂学》指出,本方以当归补血、活血;熟地补血为主;川芎入血分理血中之气,芍药敛阴养血。故全方尽属血分药,但组合得体,补血而不滞血,行血而不破血,补中有散,散中有收,构成治血要剂。汪昂《医方集解》述其“补阴益血”,又将其列为理血剂,反映出本方的组方特点。


  1.补血调血的功效表征


  《难经·十二难》谓:“血主濡之”,为有形之物,润养五脏六腑,是构成人体和维持人体生命活动的基本物质之一。血盛则形盛,血衰则形萎,血败则形坏。四物汤尊为补血祖方,从本方组方立意分析,全方尽为血分药,重在补血。熟地补血为主,当归补血活血,芍药敛阴养血,川芎入血分理血中之气,目的在于顺其“血贵在流通”、“补血不留瘀”的特性。因此《太平惠民和剂局方》谓其调益荣卫、滋养气血,《普济方》则谓其活血。《医宗金鉴》引柯琴云:“四物具生长收藏之用,故能使营气安行经隧也”。


  (1)四物汤的补血作用。


  血为有形之物,四物汤补血作用包括该方对血液系统的影响,具有改善外周血象、促进骨髓造血、升高肝/脾指数、促进血管生成、改善红细胞膜ATP酶活力的综合效果,同时也对妇女神经内分泌特异性生理物质具有影响作用。


  采用乙酰苯肼和环磷酰胺复制类似于中医血虚证的小鼠模型,测定外周血象和肝脾指数,发现四物汤给药后不同程度地改善小鼠的血虚症状,其中四物汤大剂量组的红细胞、白细胞数、血红蛋白含量、血小板数与模型组比较均有显著性差异;各剂量给药后小鼠肝指数升高,大、中剂量组脾指数显著升高。腹腔注射环磷酰胺复制小鼠血虚证模型,测定小鼠外周血象、骨髓细胞集落形成、CD34+细胞在骨髓有核细胞中的比例、小鼠胸腺指数,结果表明四物汤促进骨髓造血,升高小鼠外周血象。血虚小鼠模型骨髓细胞有明显G1期阻滞,给药组G1期细胞比例减少、S期和G2期细胞比例增多,与模型组有显著性差异,促进了骨髓细胞由G1期向S期和G2期转变,促进骨髓细胞DNA的合成和骨髓细胞增殖。也有报道采用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型检测CAM载体周围5mm的血管数目(N)、血管面积(A)和血管面积相对比值(AA),发现四物汤组CAM血管出现特异性放射状或吸引大血管现象,血管数目、血管面积及血管面积相对比值均增加,表明具有促CAM血管生成作用。用定磷法检测血虚小鼠模型红细胞膜ATP酶活性,发现四物汤给药后能不同程度地改善红细胞膜的Na+-K+-ATP和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性,其中四物汤大剂量给药Na+-K+-ATP酶活力与模型组比较差异显著。


  女子以血为本,血为女子生理活动的主要物质基础。由四物汤所治冲任虚损、妇人诸疾提示,血为有形之物当包括妇女特异性的生理物质、神经内分泌相关激素水平等。以体外培养的大鼠卵巢颗粒细胞为研究对象,在细胞水平观察四物汤对卵巢颗粒细胞增殖功能的影响,结果见四物汤各剂量组对大鼠卵巢颗粒细胞均具有比较显著的促增殖作用。


  (2)四物汤的濡润功用。


  血主濡之,四物汤发挥血之濡润功用,不同程度地降低血瘀模型的全血黏度、血沉、红细胞压积、延长TT等;同时可以改善内分泌紊乱的情况。


  采用冰水浴及注射肾上腺素的方法复制SD大鼠急性血瘀模型,四物汤能不同程度降低血瘀证模型大鼠的全血黏度、血沉、红细胞压积、FIB,延长TT、APTT。四物汤各分离部位对ADP诱导的兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用,与空白组比具有非常显著性差异。


  月经为生理之常,按时来潮,瘀血得去,新血以生,以成其生理之用。四物汤可以调节SD大鼠急性血瘀模型血浆中E2、P激素水平,改善模型大鼠的内分泌紊乱现象。以雌激素和缩宫素联合复制原发性痛经模型,本方对子宫平滑肌收缩频率、幅度以及平均肌张力有不同程度的抑制作用;模型组小鼠子宫匀浆中Ca2+含量明显高于正常组、NO水平低于正常组,四物汤给药后子宫匀浆中降低Ca2+水平、提高NO水平。采用硫酸亚铁与过氧化氢反应产生OH·,以水杨酸为羟自由基捕捉剂、分光光度法测定吸光度,检测到四物汤对羟自由基具有不同程度的清除能力,且剂量依赖关系明显。


  2.补血调血的配伍特点


  配伍是将两味或两味以上的中药按一定原则、有目的地配合应用,四物汤的配伍体现了病机、药物特点及其之间的关系。《成方便读》云:“补血者,当求之肝肾。地黄入肾,壮水补阴;白芍入肝,敛阴益血。二味为补血之正药。然血虚多滞,经脉隧道,不能滑利通畅,又恐地、芍纯阴之性,无温养流动之机,故必加以当归、川芎,辛香温润,能养血而行血中之气者,以流动之。总之,此方乃调理一切血证,是其所长”。《医方集解》云:“此特血病而求血药之属者”。


  (1)补血的配伍特点。


  补血者求之肝肾。地黄入肾,壮水补阴;白芍入肝,敛阴益血。二味为补血之正药。《本草新编》谓熟地为补血之要品,熟地补血多与当归、白芍同用,这一配伍特点得到实验支持。


  以四物汤拆方观察配伍部分对血管生成的影响,四物汤、熟地白芍配伍、熟地单味药给药组CAM血管出现特异性放射状、辐轴或吸引大血管现象,血管数目(N)、血管面积(A)和血管面积相对比值(AA)均增加;而以生地易熟地、赤芍易白芍、及其他单味药则CAM出现无血管区或血管断裂现象,CAM载体周围5mm的血管数目(N)、血管面积(A)和血管面积相对比值(AA)均降低。提示了促CAM血管生成的配伍用药特点。将四物汤4味药按不同排列组合构成的15种样本,以血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积、白细胞及血小板为主要指标,分别观察对血虚证小鼠模型补血作用,结合计算机辅助分析,发现该模型熟地与当归、当归与白芍作用较好,明显优于单味药。各配伍部分具有不同的作用特点,熟地能显著增强血虚小鼠的Na+K+-ATP活力;白芍、当归则对血虚小鼠外周血象中红细胞数、白细胞数、血红蛋白含量有显著恢复作用,白芍还能显著提高血虚小鼠的肝指数。


  (2)调血的配伍特点。


  调血者行血中之气。肝为血海,女子以肝为先天,一旦肝血不足,极易出现肝郁血滞,妇科疾患之胎产诸疾及月经不调多与肝血虚滞有关。如《灵枢·天年》谓“血气虚,脉不通”;《景岳全书》云:“凡人之气血犹如源泉也,盛则流畅,少则壅滞,故气血不虚不滞,虚则未有不滞者”。王绵之指出:“治疗的血虚营滞,实际上是虚中有滞,所以它是妇科调经的基本方”。此外补血处方中补血之熟地、白芍等皆属纯阴凝滞之品,恐碍血行。四物汤中配伍当归、川芎取其活血行气、通经达络之功,血行脉中,以通为贵,且使补中有行,动静结合,补血而不滞血,活血和营而血流不息,达到“补血而不滞血,行血而不破血,补中有散,散中有收”的配伍作用,实验也提示补血活血配伍具有协同增效作用。


  实验证实四物汤能改善凝血和抗凝平衡。方中川芎及其成分分别延长体外ADP诱导的血小板聚集时间,对已聚集的血小板有解聚作用,降低血黏度,改善血液流变;抑制血小板TXA2的释放,对其活性有直接的拮抗作用。在抗ADP诱导血小板聚集的检测中发现,单味药的抑制率低于四物汤全方,可见4药配伍显示协同增效的作用。方中药物组合比较的结果显示,各浓度范围内的实验,均以川芎-白芍-熟地的抑制率最高,对TT的延长效应也具有浓度依赖关系。


  以清除OH·自由基判断四物汤及组方药物的作用,发现当归,以及当归-川芎、当归-熟地药对和全方清除率较高。以小鼠扭体反应、小鼠痛经模型子宫匀浆中NO、Ca2+含量为指标,进行当归、川芎、熟地、白芍配伍比较,当归、川芎、白芍的扭体反应抑制率明显强于熟地;组方药对中当归-白芍药对能显著降低痛经模型小鼠扭体次数;单味药当归、川芎、白芍组子宫匀浆中Ca2+含量均低于熟地,当归-白芍、白芍-熟地药对组Ca2+含量均低于单味药;当归-川芎、当归-白芍药对能显著提高痛经模型小鼠子宫匀浆中NO水平。当归在抑制缩宫素诱导的小鼠离体子宫收缩效应上是有重要贡献的药味,且与白芍两药合用能增强其作用;当归配伍熟地后对离体子宫的收缩幅度和收缩频率均有非常显著的抑制作用,对子宫自发运动有抑制作用,当运动频率下降时,子宫平滑肌的肌力下降。也有报道发现四物汤在子宫不同状态下,兼具兴奋和抑制两种作用。


  二、四物汤主要类方形式的功效分析


  四物汤的组成依据配伍原则形成稳定的配伍结构,但是临证之时为适应复杂病情,方中补血调血配伍可有所侧重,同时又通过药物加减拓展主治病症,形成一系列在基本方基础上的、具有一定相似性的方剂集合。


  1.依据补血调血侧重


  汪昂云:“凡血证通宜四物汤”,说明本方是血虚能补,血燥能润、血溢能止、血瘀能行的调血方剂,临证根据需要灵活调整方内药物比例或炮制方式。柯琴所谓“欲行血去芍,欲止血去芎”。蒲辅周指出“凡血瘀者俱改白芍为赤芍;血热者,改熟地为生地,川芎量宜小,大约为当归之半,地黄为当归的二倍”,反映了本方在血虚营滞基础上的调整原则。临床具体应用时究竟以补血为主,还是以调血为主,4药可以互相调整。其等分配伍,阳生阴长,生血、藏血、疏通以补血调血;如以补血为主,加重熟地、白芍用量,阴胜于阳,阳从阴化;如血滞较多,则加重当归、川芎用量,阴从阳化。实验研究提示四物汤功效特点与组方物质具有相关性。


  运用现代定性定量分离分析集成技术,对组方配伍有效部位的化学信息进行分析有助于对功效的认识。采用GC-MS联用技术对四物汤、当归、川芎的挥发油成分进行分析鉴定,结合小鼠离体子宫收缩实验,选择相对含量高于1%的挥发性成分与子宫收缩效应的生物信息建立多变量数学模型,主成分分析(PCA)法对其相关性进行分析评价,发现四物汤挥发油化学信号主要来源于当归、川芎药材的贡献。采用UPLC-MS/MS与Markerlynx分析相结合的方法,鉴定四物汤化学成分,结合痛经不同病理环节,进行物质与功效组合,发现有机酸及单萜苷类,没食子酸、阿魏酸和芍药苷类成分可能是主要的药效活性成分。其中有机酸类成分与活血化瘀效应相关,芍药苷和Senkyunolide I 在四物汤抗血小板聚集和抗凝血效应上具有直接或间接的作用,是四物汤活血功效的重要贡献成分;苯酞类、苷类等中等极性化合物与镇痛、改善血液循环、调节内分泌、神经系统等功能具有相关性,苯酞类成分是抑制小鼠离体子宫收缩的主要活性物质;生物大分子与调节免疫功能密切相关;挥发性小分子化合物与镇痛、舒张离体子宫平滑肌作用密切相关;同时还存在其他各异性活性成分群。这些成分及成分群在不同配伍以及不同配比条件下形成一定差异和功能方向的发挥,其相同活性组分群和不同的活性组分群反映了效应与物质之间相对选择性的关系,一定程度上为优化组方提供了依据。


  2.主要类方功效比较


  历代医家对四物汤随证化裁有很多理论阐述和实践经验。金元刘完素《素问病机气宜保命集·妇人胎产论》中以四物汤作为通用方,主张四物汤随季节变化而加减变化,提出“春倍川芎,夏倍芍药,秋倍地黄,冬倍当归。春防风四物,夏黄芩四物,秋门冬四物,冬桂枝四物,此四时常服随证用之也。”王好古《医垒元戎》四物汤化裁列64法,武之望《济阴纲目·调经门》列四物汤化裁139法,其他后世的方剂如益气养血的八珍汤、十全大补汤,活血化瘀的血府逐瘀汤,清热凉血的芩连四物汤,养阴化燥的四物增液汤合方等都由四物汤化出。《中医方剂大词典》中冠以四物汤名的方剂就有421首。《删补名医方论》载柯琴论四物汤加减之法,“若血虚加参芪,血结加桃仁、红花,血闭加大黄、芒硝,血寒加桂附,血热加芩、连,欲行血去芍,欲止血去芎,随所利而行之,则又不必拘于四矣”,总结了本方加减可以应对若血虚、血结、血闭、血寒、血热、行血、止血等诸多情况。王清任在桃红四物汤基础上创制的多首活血化瘀方,用赤芍、生地,而不用白芍、熟地。何时希将四物汤之主治,综合为益营滋血、血虚发热、痈疽溃后,女科调经、胎前、产后等,所录四物合二药加味方有290余首,且云“遗漏必当多也”。


  从临床实际应用来看,据证而成的四物汤类方是一个涉及到药味、剂量、剂型加减变化的开放系统,在养血和血基础上以血虚、血结、血闭、血寒、血热、行血、止血酌情增减,但总体效应上具有共同点,如香附四物汤、桃红四物汤、芩连四物汤均具有不同程度的改善血液流变性、抑制ADP、PAF诱导的血小板聚集作用以及抗凝血酶活性等;其作用机制与调控血管内皮细胞分泌的相关因子ET、NO、PGI2等相关;同时除具有共有的生物效应外,各方又具有偏重的效应表征。


  血虚兼有血瘀之证者,常加以活血化瘀药,如延胡索、桃仁、红花。如《济阴纲目》治瘀滞有瘀血,加红花、桃仁、莪术等。活血化瘀药与补血药合用,可促进造血、改善骨髓微环境方面,有协同作用。实验提示桃红四物汤偏重于改善血液流变学指标,延长TT、APTT,改善全血和血浆黏度,抑制血小板聚集等效应;比较观察四物汤类方体外血小板聚集抑制作用,其效应强弱顺序为:桃红四物汤>四物汤>少腹逐瘀汤>香附四物汤>芩连四物汤。


  血虚兼有气滞证者,常加以理气药香附、陈皮等药物。如《济阴纲目》加香附、五灵脂名加味四物汤治产后恶露不尽,腹痛。补血处方往往由于补血之品性多阴柔滋腻,故常佐以理气药物,既顺其“气血贵在流通”之性,又可使补而不滞。另外血虚兼见气滞之证者亦佐以理气之品。利用痛经模型小鼠实验观察药物对小鼠40min内扭体次数、扭体发生率的影响,结果发现四物汤类方的各方醇沉上清液的作用强度依次为少腹逐瘀汤>香附四物汤>芩连四物汤>桃红四物汤>四物汤,但各方间无显著性差异。比较四物汤、香附四物汤、芩连四物汤、桃红四物汤对离体子宫的影响,发现香附四物汤表现了最强的抑制作用,对收缩频率、幅度、平均肌张力及子宫活动力均作用最强,用药后子宫总的活动力显著减弱。


  血虚兼热邪或热毒之证者,常加以清热解毒药,如选用黄芩、黄连、栀子、金银花、连翘等药物。《医宗金鉴》治经水先期而至,属热而实者,或产后大便出血,有因大肠热者,用四物汤加黄芩、黄连清之,名芩连四物汤;妇女经期、妊娠、产后感受热毒之邪,出现血虚兼热邪或热毒之证者,补血处方常佐以清热解毒之品配伍。实验发现四物汤类方对COX-2抑制作用的强弱顺序为:芩连四物汤>香附四物汤>少腹逐瘀汤>桃红四物汤>四物汤。以抗凝血酶活性观察四物汤类方之间的差异,显示抑制性的强弱顺序为芩连四物汤>香附四物汤>四物汤>桃红四物汤。


  此外,若血寒,经期腰腹疼痛,可酌加炮姜、肉桂、吴萸温寒。若气虚而不摄血,可加潞党参、黄芪、白术等。


  总之,本方随证加减,应对诸多冲任虚损、血虚营滞之证。综合比较,四物汤偏重于补血,改善外周血象、骨髓造血功能、肝/脾指数、红细胞膜ATP酶活力;桃红四物汤偏重于活血化瘀,改善血液流变学指标,延长TT、改善全血和血浆黏度、抑制血小板聚集;香附四物汤偏重于理气止痛,抑制子宫平滑肌收缩频率、收缩幅度以及平均肌张力,调节内分泌激素水平等;芩连四物汤偏重于抑制COX-2等炎症因子。


  三、小结


  四物汤为补血剂的代表方,也是调经基本方,是后世众多补血方的祖方,临床应用广泛。四物汤补血作用既表现在对血液系统的影响,同时也影响和调节神经内分泌系统、妇女特异性生理物质及相关激素水平;四物汤发挥调血作用,具有改善血液流变和凝血与抗凝平衡作用,同时还改善子宫平滑肌状态,其作用机制与调控血管内皮细胞分泌的多种因子相关。类方比较表明四物汤衍化方具有一定相似功效和特征差异,在四物汤基础上,桃红四物汤偏重于活血化瘀,改善血液流变学指标、抑制血小板聚集;香附四物汤偏重于理气止痛,抑制子宫平滑肌收缩频率、收缩幅度以及平均肌张力;芩连四物汤则偏重清热活血,抑制COX-2等相关炎症因子。深化四物汤类方共性和差异效应表征的认识,有助于对经典方剂配伍应用的深入理解,对临床应用具有指导意义。(本文来源于《世界科学技术-中医药现代化》 , 2013 , 15 (2)。中药大品种联盟(BBTCML)编校发布。)

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