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[生物技术] 白细胞介素IL-10在抑郁症动物模型上的研究

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发表于 2018-10-23 09:23:15 | 显示全部楼层 |阅读模式

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抑郁症动物实验和人类临床方面的观察与研究发现,免疫验证在抑郁症的发病机制中起着一定的作用,前炎性细胞因子参与抑郁症的发病,而抗炎性细胞因子则关系到抑郁症的治愈。采用生物分析技术平台ELISA进行老年抑郁症患者血清细胞因子检测,发现细胞因子参与了老年人的抑郁症的发生和发展,且细胞因子中的血清水平在一定程度上反映了老年人抑郁症的严重程度,因此细胞因子可以被看作抑郁症的生物标记物。

IL-10是一种抗炎性细胞因子,研究发现抑郁患者体内的血清IL-10水平显著低于健康对照者,且抑郁患者血清前炎性细胞因子IL-6比IL-10的比值显著高于健康对照者。前炎性与抗炎性细胞因子的比值能够反映免疫系统的平衡状态。在抑郁症中前炎性与抗炎性细胞因子的比值升高,说明免疫系统处于失衡状态。

抑郁症具体发病机体制不清,然而新近的许多研究表明细胞因子可能在其发病机制中起重要作用,并认为细胞因子检测的指标可作为抑郁症的状态指标。美迪西可以为广大医药研发人员提供细胞因子及生物标志物检测服务,其生物分析部基础设施齐全、仪器设备先进,拥有的流式CBA、MSD、Luminex系统等高端技术平台可以全面进行各种single plex或multiplex多形式的细胞因子和生物标志物的检测。

1、细胞因子影响大脑的途径

由于细胞因子分子量较大,不能自由进出血脑屏障。所以对于细胞因子进入大脑的途径一直以来受到关注。有研究发现细胞因子至少有四种途径进入大脑

(1)通过血脑屏障的漏缝进入血脑屏障;

(2)激活细胞因子的特定转运分子;

(3)连接相关脑核(如孤束核)的迷走神经传入纤维的兴奋引起脑内细胞因子的增加;

(4)脑内自身细胞因子的释放增加。

以往研究者们一直认为人脑是免疫豁免器官,然后随着研究的深入,人们开始意识到细胞因子在脑内能作用于抑郁症病理生理相关区域的脑区,通过一系列的通路、胞内信号转导系统,从而导致神经内分泌功能障碍、神经递质代谢障碍及神经可塑性的异常等等细胞功能的改变。

2、IL-10与抑郁症的关系

抗抑郁药能够逆转免疫系统的失衡,抑制免疫激活现象,多种类型的抗抑郁药都能够提高IL-10的水平。治疗无效的抑郁患者或健康对照者的全血细胞与植物凝集素和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)共同培养后,加抗抑郁药包括氯丙咪嗪、舍曲林、曲唑酮、丙咪嗪、文拉法辛、左旋5-羟色胺酸、氟西汀或米安色林共同孵育,能使IL-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-2、IFN-γ和TNF-α的分泌减少,IL-10的分泌增加,IFN-γ与IL-10的比值显著降低。有研究者指出在服用抗抑郁药后,抑郁患者的血清IL-10水平升高,可能是抗抑郁药发挥作用的机制之一。

细菌脂多糖(LPS)是一种免疫激活剂,可引起单核-巨噬细胞的主要组织相容性复合体Ⅱ升高和白介素1α(interleukin-1α,IL-1α)、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞刺激因子等蛋白质的产生。在实验室中,研究者主要采用LPS模型作为抑郁症细胞因子假说的动物模型,即运用外周或中枢、单次或多次注射LPS的办法,引起动物的病态行为和抑郁行为,从而模拟临床抑郁症的症状。

IL-10能抑制LPS的这些作用,LPS可诱使小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞表达IL-10;IL-10的表达能够抑制LPS及IFN-γ导致的少突胶质细胞死亡。此外,LPS还能促进多巴胺神经元退行,IL-10则可通过抑制小胶质细胞的活动而阻碍这种退行。

在动物实验中,IL-10在LPS引起的内毒素休克与施瓦茨曼氏反应中起着关键的调节作用,应激可引起IL-10转录水平的改变。慢性温和应激使大鼠脾脏和多个脑区的IL-10mRNA水平降低,并使TNF-αmRNA或IL-6mRNA与IL-10mRNA的比值升高。小鼠束缚应激(murinerestraintstress,RST)可使小鼠血清的IL-10mRNA水平显著降低。

3、动物实验研究表明IL-10具有抗抑郁的效果

IL-10干预可以显著降低RST导致的小鼠抑郁行为,减少小鼠在强迫游泳测验中的不动时间,给大鼠腹腔或脑室注射IL-10,可以逆转外周LPS应激引起的病态行为。IL-10通过抑制前炎性细胞因子的作用,可以逆转LPS导致的大鼠生化指标和体温的变化。进一步发现,慢性脑室注射IL-10本身对动物行为无影响,但能够逆转强迫游泳应激造成的抑郁行为,包括快感缺失、自主话动减少、探究行为减少和焦虑样情绪,脑室注射IL-10也可逆转母婴分离造成的幼龄豚鼠的消极反应。

抗抑郁药干预引起的IL-10上升,可能与用药时程有关。短期注射氟西汀和西酞普兰可以促进C57BL/6小鼠脾细胞增殖,但对IL-10水平无影响;长期注射则抑制脾细胞分泌IL-4,促进脾细胞分泌IL-6和IL-10。

白细胞介素IL-10在抑郁症病理生理学方面的研究,一方面深化了人们对抑郁症的认识,另一方面为研制新型抗抑郁药物提供了新的方向,有助于提高难治性抑郁症的临床治愈率,改善抑郁症患者的预后及生活质量提供了新的前景。

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