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[其它信息] 《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》(2017)要点

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发表于 2018-8-17 09:26:59 | 显示全部楼层 |阅读模式

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《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》(2017)要点


  尽管近年来医学科技已有了“飞跃式”的发展,但直到今天医生们所面临的多数疾病,如肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病等都是无法彻底治愈的,即使最常见的支气管哮喘和慢阻肺也往往需要终生不间断治疗。感染性疾病与上述疾病截然不同,其中大多数只要诊断准确,治疗恰当,都可望在相对较短时间内彻底治愈。 感染可发生在临床各科,人体任一部位,因此,与感染有关的诊断技术和治疗手段是所有临床医生均应掌握的基本功之一。


  感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难,如某些老年性肺炎,可以无发热,或仅有轻微发热,也可缺少呼吸道症状,可能只表现为意识的某些改变,在这种情况下如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊。 某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现,如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病(GVHD)及隐源性机化性肺炎(COP)等,此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大。除感染性疾病的诊断外,某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助,甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原(细菌、真菌、结核、病毒)。


  基于以上原因,中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)决定编写此共识,争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物,以供大家在临床实践中参考。


  需要指出的是,没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的,不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病,只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果,才能做出正确的判断。


  一、传统细菌感染生物标志物


  1. 外周血白细胞总数及分类: 白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染,特别是革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等)感染。 少数病毒感染,如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。 此外,血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因,也可引起白细胞及中性粒细胞升高。 其生理性增高见于新生儿、月经期、妊娠、分娩及情绪变化等。


  白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常提示急性病毒感染,如传染性单核细胞增多症,若长期持续升高,需注意与血液系统疾病,如白血病等进行鉴别。


  白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高常提示寄生虫感染,也可见于结核、变态反应、肿瘤及药物等原因。


  病毒、非典型病原体(如支原体、衣原体、立克次体等)及某些原虫(如疟原虫、黑热病原虫)感染可致白细胞减少,在细菌感染中白细胞减少常见于沙门菌感染、结核和布鲁菌病;白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降常提示沙门菌感染。 应当注意的是,除上述情况外,某些细菌引起的严重感染(如脓毒症)时,白细胞总数也可显著减少,常提示病情危重。


  2. 红细胞沉降率(ESR): ESR为炎症反应的非特异性指标,对鉴别感染、评价感染严重程度和预后的临床意义均不大,且会受感染之外的多种因素影响,如风湿热、恶性肿瘤、妊娠及贫血等。 ESR升高对诊断风湿性疾病的价值远高于感染性疾病,且常用于观察疾病的活动性。


  3. 中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分: 临床上常用NAP积分来鉴别白细胞异常增高的疾病,如慢性粒细胞白血病和类白血病反应(前者减低,后者升高)。NAP积分也可以作为鉴别细菌性感染和病毒及支原体等非典型病原体感染的指标之一,在细菌感染时NAP积分增高明显,而病毒及支原体等非典型病原体感染时变化不明显或稍增高。


  中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分目前在临床应用已不广泛,但仍不失为一个有意义的生物标志物。


  4. C反应蛋白(CRP): CRP检测快速、便捷,不受年龄、性别、贫血与否等因素的影响,且较白细胞计数变化更具特异性。 近年来,临床实验室采用了超敏感检测技术, 能准确检测低浓度的CRP,提高了试验本身的敏感度和准确度,称为超敏CRP。


  5. 内毒素: 内毒素是革兰阴性菌细胞壁中的一种特殊组分——脂多糖,由特异多糖、核心多糖和脂类A(lipid A)三部分组成。 虽然内毒素检测有助于革兰阴性菌感染的快速诊断,高内毒素血症也常提示革兰阴性菌感染且病情较重,预后不良,但因特异性较差,在临床工作中并不常用。


  二、近年开始临床应用的细菌感染生物标志物


  1. 降钙素原(PCT): 对全身与局部感染的诊断价值:PCT是目前临床常用的判断脓毒症的重要工具。


  PCT在局灶性细菌感染中往往正常或轻度升高。


  对判定脓毒症预后及决定抗感染疗程的意义: 动态监测PCT有助于判断脓毒症患者的预后,经过有效的抗感染治疗,脓毒症患者24h后循环中PCT水平可降低50%。PCT降低的程度和存活率升高正相关,PCT水平持续增高或居高不下者提示预后不良。


  除细菌感染的诊断和预后判断外,PCT也可用来指导抗生素的使用。


  其他: PCT对鉴别发热患者的病因及病原学有一定的临床意义。


  PCT是目前临床常用且参考意义较大的重要细菌感染生物标志物,但仅用PCT来鉴别感染与否并不可靠。 目前主要用于全身重症细菌感染的诊断,也可根据其动态变化判断感染的严重程度、治疗效果、评估预后并指导抗菌药物治疗的启动及停用。PCT在局灶性感染中往往正常或仅有轻度增高,因此不能作为细菌感染的唯一判断标准。 但PCT在一些非细菌感染引起的发热中往往不会增高,因此可以作为发热的病原学及病因学判断的辅助指标。


  2. IL-6: IL-6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子,可促进肝脏产生急性阶段反应物如CRP,同时也可刺激和改变骨髓细胞,产生更多的多形核白细胞。


  动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应,但其确切的临床应用价值还有待更多的研究结果支持。


  3. 肺炎链球菌尿抗原: 用体外快速免疫层析检测方法测定患者尿液肺炎链球菌抗原,可作为肺炎链球菌肺炎的辅助诊断。 该方法的缺陷是感染肺炎链球菌后该抗原持续存在,3个月后浓缩尿检测仍为性,最长可维持1年以上,既往发生过肺炎链球菌感染者可能出现假阳性,因此不适用于复发病例的检测,也较难区分现症与既往感染。


  4. 嗜肺军团菌尿抗原: 可通过测定尿抗原来实现军团菌感染的快速、早期诊断。 尿抗原检测法的缺点在于目前仅限于诊断LP1型军团菌。部分患者抗原转阴时间过长,不能确定是新近感染还是既往感染。


  三、可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物


  1. 可溶性髓系细胞表达触发受体-1(TREM-1): TREM-1是与感染相关的免疫球蛋白超家族受体成员之一,sTREM-1是其可溶性形式。 其增高可见于细菌性脑膜炎、细菌性胸腔积液、慢阻肺合并感染和脓毒血症等患者;而在非感染性炎症疾病中很少或者不表达,提示其可作为诊断细菌感染的较特异的指标。


  总之,sTREM-1在感染的诊断、预后判断及治疗指导方面可能具有潜在的重要价值,但仍待更进一步的研究来验证。


  2. 肾上腺髓质素前体(pro-ADM): Christ- Crain等报道pro-ADM可作为脓毒症的预测标志物,危重患者从无感染发展到脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克,体内pro-ADM会逐渐升高;以 3.9μg/L作为临界值,其诊断脓毒症的敏感度为83.3%,特异度为87.8%,诊断准确性优于CRP和PCT。 此外,pro-ADM也可作为重症感染患者风险评估和预后的有效标志物之一。


  3. suPAR: suPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)的可溶形式。 目前已有多项研究结果提示,suPAR作为一种新型的炎症标志物,对脓毒症的早期诊断、预后评估、严重程度分级以及指导治疗等方面具有一定的价值。


  总之,suPAR作为单一生物标志物,在感染性疾病的诊断,尤其是脓毒症诊断中的价值并不优于其他传统的指标,但其对疾病预后的预测价值是明确的。


  4. sCD14亚型: CD14是脂多糖- 脂多糖结合蛋白复合体的受体。显著高于非感染患者,重度脓毒症患者显著高于普通脓毒症患者。


  因发现 sCD14亚型与脓毒症相关,故命名为Presepsin。 Presepsin不仅在脓毒症早期诊断方面有潜在应用价值,还可用来评估脓毒症的严重程度以及预后。 Presepsin作为一种新的脓毒症生物学标志物,在脓毒症的早期诊断和预后判断中有较高的临床应用前景。


  5. LBP: LBP是一种存在于人和动物血清中的糖蛋白。LBP在健康人血中水平较低,当有微生物感染及炎症发生时,血清LBP浓度会迅速升高。


  上述各种生物标志物鉴别感染与非感染的应用价值见表2,在脓毒症等疾病中的应用价值见


  表3。如表所示并没有任何一个新的单一的指标具备很高的特异度和敏感度,尚需与白细胞总数及分类、CRP和PCT等相结合。 多个指标的联合检测,可提高对感染性疾病的早期诊断率和预后判断价值。


  四、真菌感染相关生物标志物


  1. (1,3)-β-D-葡聚糖(BG): BG检测也称为G试验。


  G试验是早期诊断侵袭性真菌感染(IFI)有效的无创检测手段之一。在诊断IFI时,G试验具有较高的敏感度,阴性结果可较好排除肺部真菌感染,但部分研究的阳性预测值较低,


  2. 半乳甘露聚糖(GM)试验: GM检测也称为GM试验。


  研究结果表明,对于深部曲霉感染的患者,血清GM试验增高可比影像学诊断提前7d 左右出现。 在重症感染患者,动态监测GM试验水平,可有助于判断真菌播散程度、治疗反应和预后。


  3. 隐球菌荚膜多糖抗原: 通过检测血清和脑脊液等中的荚膜多糖抗原含量可早期、快速诊断隐球菌感染。 目前使用的检测方法有乳胶凝集法(LA)、酶联免疫法(EIA) 和侧向层析法(LFA)等,其中以LFA法最快速,而临床实践中LA法最为常用。


  LA法检测隐球菌荚膜多糖抗原存在着非特异性干扰。EIA法的敏感度和特异度与LA法类似,但其结果不受类风湿因子等的干扰,可以实现自动化结果分析。


  五、γ-干扰素释放试验(IGRAs)


  与传统的PPD试验相比,该方法较少受到接种卡介苗与非结核分枝杆菌(NTM)的干扰,对辅助诊断活动性结核病与MTB潜伏感染(LTBI)有一定参考价值。


  目前较成熟应用在临床的IGRAs有两种,一种是采用ELISA,检测全血中致敏T细胞再次受到MTB特异性抗原刺激后释放γ-干扰素的水平,称为全血检测或结核感染T细胞免疫检测(QFT-GIT)。另一种是采用酶联免疫斑点技术(ELISPOT),测定外周血单个核细胞中能释放γ-干扰素的效应T细胞数量,称为细胞检测或结核感染T细胞检测(T- SPOT.TB),目前在我国各地医院应用较为普遍的是后一种检测方法。


  仅凭IGRAs阳性不能区分活动性结核病与LTBI,也不能预测LTBI是否会发展为活动性结核病,但IGRAs阴性对排除MTB感染有一定帮助。与PPD试验相比,IGRAs不受卡介苗接种与否的影响,也较少受NTM感染的影响,如用于HIV感染人群中筛查LTBI,其敏感度会更高。


  [本资料由朱明恕主任医师根据《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》(2017)编写]


  (本共识刊登于《中华结核和呼吸杂志》2017年第4期。如欲全面详尽了解,请看全文)


  2017.6.1


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