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发表于 2018-8-16 10:41:57 | 显示全部楼层 |阅读模式

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《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》(2017)要点


  大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物,代表性药物为红霉素,自1952年发现并应用到临床以来,在抗感染领域发挥了重要的作用,并且具有抗菌外作用。其抗菌外作用包括了对细菌的作用、对炎症和免疫细胞的调节作用、对机体的其他作用以及其他不明机制的作用。越来越多的基础和临床研究结果表明,大环内酯类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病的治疗中具有重要或潜在的价值。于大环内酯类抗菌药物抗菌外作用和应用价值尚有诸多有待深入研究的地方,期待我国学者予以关注,结合我国实际情况开展基础和临床研究,特别是多中心协作研究,以提高我国在该领域的临床应用和研究水平。


  一、大环内酯类药物概述


  大环内酯类家族根据其功能可分为4类: (1)大环内酯类抗生素;(2)酮内酯类抗菌药:结构类似于大环内酯类抗生素,通常用于治疗对大环内酯类抗生素耐药菌引起的呼吸道感染,主要有泰利霉素、塞红霉素、螺旋霉素(用于弓形虫病)等;(3)非抗菌性大环内酯类:如他克莫司、吡美莫司和西罗莫司,用作免疫抑制剂或免疫调节剂,与环孢素作用相似;(4)毒性大环内酯类,是由细菌产生的毒性产物,主要用于分枝杆菌的治疗。


  大环内酯类的抗菌活性主要是通过两种机制来抑制细菌蛋白质的合成。第一种机制是大环内酯类不可逆地结合细菌核糖体50S亚基上,阻断转肽位移作用。第二种机制是使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。


  环内酯类抗生素常用于治疗肺炎链球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道感染和软组织感染。大环内酯类抗生素对嗜肺军团菌、支原体、非典型性分枝杆菌、幽门螺杆菌(克拉霉素)、及部分立克次体也有效。


  二、大环内酯类的抗菌外作用及其机制


  (一)抗炎效应


  1. 细胞因子:


  2. 黏附分子:


  3. 炎性细胞:


  4. 气道上皮细胞:


  5. 血管内皮细胞:


  (二)调节气道分泌


  1. 调节离子转运:


  2. 黏液分泌:


  (三)免疫调节相关抗微生物效应


  1. 抑制微生物黏附:


  2. 阻断毒性因子:


  3. 抑制生物膜形成:


  4. 抑制细菌群体效应:


  (四)激素节省效应


  (五)抗病毒效应


  三、抗菌外作用的临床应用


  (一)弥漫性泛细支气管炎(DPB)


  1. DPB是存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病。


  2. DPB的发病机制可能包括: 遗传因素、炎性细胞、绿脓杆菌作用、一氧化氮(NO)作用、免疫功能障碍。


  3. DPB通常发病缓慢,较隐匿。常见的三大症状为咳嗽、咳痰及活动时气短。


  4. 高分辨率CT对DPB的早期诊断及鉴别诊断具有重要价值。


  5. 临床诊断标准: 主要参考日本1998年修订的临床诊断标准:(1)持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难;(2)并有慢性副鼻窦炎或有既往史;(3)胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影,或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影;(4)胸部听诊持续性湿罗音;(5)1秒钟用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)低于70%及Pa02<80 mmHg;(6)血清冷凝集试验效价≥1:64。确诊:(1)~(3)为必备条件,(4)~(6)中需满足2条以上。


  6.14元环大环内酯类抗生素(典型代表为红霉素)最早用于DPB治疗,并取得较好的疗效。


  目前仍沿用2000年由日本福利和卫生部门推出的DPB治疗指南。


  (1)早期治疗效果较好,因此,一旦DPB诊断成立,应尽快应用大环内酯类抗生素治疗。


  (2)药物的选择及每日剂量: ①方案一:口服红霉素每日400mg/600mg。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时,可选择:②方案二:口服克拉霉素每日200mg/400mg(国内克拉霉素剂型为250mg),或口服罗红霉素每日150mg/300mg。


  (3)疗效评估及疗程: ①应用大环内酯类抗生素治疗2—3个月即可见到明显的临床疗效,建议疗程至少为6个月,随后进行整体疗效评估,如果有效,应完成至少2年的持续治疗;②经治2年后若临床及影像学表现、肺功能等明显改善或病情稳定,日常活动无明显受限,则可结束治疗;③如果停止治疗后病情反复,则需重新开始治疗;④对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者,如果红霉素治疗有效,则建议疗程应在2年以上。


  7.大环内酯类抗生素治疗DPB的作用机制尚不明确,作用机制与其抗炎作用及潜在的免疫


  调节机制有关,与抗细菌感染关系不大。


  8.大环内酯类抗生素潜在的药物副作用包括:(1)胃肠道功能紊乱:(2)肝功能损害及过敏性皮炎:(3)心律失常:(4)耳毒性:


  9.其他治疗如激素,疗效目前尚不肯定,可能与其抗炎作用有关。剂量一般为1~2 mg·kg-1·d-1,待症状缓解后可逐渐减量,疗程至少为6个月,可于治疗过程中与大环内酯类抗生素联合应用并逐渐减量。祛痰药、支气管舒张剂等只能减轻症状,并不能改善疾病预后。


  10.本病早期被认为是一种预后不良的慢性气道感染症。20世纪70年代未出现红霉素以前,DPB的5年生存率极低。应用红霉素治疗后,5年生存率达到90%以上,红霉素的应用明显改善了DPB患者的预后。早期诊断、早期治疗,DPB是可以治愈的。我国的慢性支气管炎和支气管扩张患者中可能存在一定数量的DPB患者,因此提高对本病的认识和警觉性尤其重要。


  (二)慢性鼻-鼻窦炎(CRS)


  CRS是指鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症,临床症状有鼻塞、黏性货黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等,病程超过12周。


  目前认为,CRS是多因素相互作用引起的一组异质性疾病,其病因与发病机制尚未明确。


  大环内酯类药物具有抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌、抑制细菌生物被摸形成等作用,临床已将其应用于CRS的治疗。研究表明,罗红霉素每日150mg治疗3个月,可显著改善CRS患者的症状评分及炎症,且较低的IgE水平患者对罗红霉素的反应更佳。


  (三)支气管扩张


  支气管扩张症是由多种原因引起的支气管壁结构破坏,并导致支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症,易反复发生肺部化脓性感染。


  感染和炎症是介导支气管扩张症发生发展的主要因素。


  大环内酯类抗生素因同时具备抗菌和免疫调节的双重特性,其对支气管扩张症的治疗作用越来越受重视。


  近年来人们发现,长期使用大环内酯类治疗支气管扩张症能抑制多种炎症因子表达,抑制气道黏液分泌。


  大环内酯类治疗支气管扩张症后能提高患者的生活质量,减少痰量,改善肺功能,较低气道高反应性。


  多项研究证实,长期低剂量使用大环内酯类治疗可减少支气管扩张症患者的加重次数。


  鉴于有关大环内酯类治疗支气管扩张症的用法、用量、疗程均不一致,且存在一定的不良反应,目前不推荐在临床上常规应用大环内酯类治疗支气管扩张症。


  (四)肺囊性纤维化


  囊性纤维化是一种致死性常染色性隐形遗传病,我国囊性纤维化个例报道逐渐增多。


  大环内酯类抗生素因其抗炎即免疫调节作用,用于囊状纤维化的治疗,但具体机制尚未明确。


  大环内酯类抗生素在改善囊性纤维化患者肺功能、减少囊性纤维化急性发作等方面具有重要作用。


  对临床确诊的囊性纤维化患者,可考虑使用低剂量大环内酯类抗生素,如克拉霉素250mg/d,疗程2周~1年。但尚需多中心研究来证实大环内酯类抗生素长期治疗囊性纤维化的疗效与安全性。


  (五)重症哮喘


  哮喘是一种慢性气道疾病,其典型特征是气道内嗜酸性粒细胞增多。大多数哮喘患者对激素治疗敏感。但尚有约10%的患者即使使用大剂量吸入激素联合长效支气管扩张剂等控制药物治疗仍不能获得良好的哮喘控制,这部分患者即为“重症哮喘”。


  大环内酯类抗生素治疗哮喘的临床研究结果并不一致。


  哮喘是一种有明显异质性的疾病,重症哮喘也同样如此。根据哮喘的表型进行个体化治疗是今后重症哮喘治疗的发展方向。故大环内酯类对中性粒细胞性哮喘仍可能具有重要的潜在治疗价值。中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的“难治性哮喘诊断与处理专家共识”认为,小剂量大环内酯类药物可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益。但今后需更多的设计良好、样本更大的多中心研究来验证。


  (六)COPD


  COPD患者由肺固有免疫功能受损,呼吸道内常有细菌和/或病毒定植,定植病原体与呼吸道上皮相互作用,增加了上皮黏附病原体的能力,导致新的病原体入侵。


  RCT研究证实,长期应用大环内酯类药物能减少COPD急性加重频次,缩短COPD急性加重持续时间,改善生活质量。


  2007年“中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南”指出,对Ⅰ级和Ⅱ级COPD急性加重,病原微生物通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等,可选用大环内酯类进行治疗,如克拉霉素。


  (七)其他作用


  1. 隐源性机化性肺炎: 指无明确致病原或其他临床伴发疾病所出现的机化性肺炎。对激素治疗反应较好,但往往激素需较长时间起效,易引起激素副反应。而隐源性机化性肺炎也是一种炎症性疾病,研究证实小剂量大环内酯类药物对隐源性机化性肺炎有效。大环内酯类药物治疗隐源性机化性肺炎缺乏对照研究,目前证据等级尚不充分,对轻症隐源性机化性肺炎患者可尝试单用小剂量大环内酯类药物3~6个月,而复发性患者不建议单独使用。


  2.呼吸道病毒感染: 除直接抑制病毒复制外,大环内酯类还可以通过细胞因子和趋化因子途径对抗呼吸道病毒感染。虽然大环内酯类用于呼吸道病毒感染已有部分数据,但该类药物在鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒感染中的临床获益目前仍存争议,有待进一步研究。


  四、长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项


  大环内酯类药物在肝脏代谢,肝功异常时应慎用,建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用,药物使用不受肾功能影响。长期使用此类药物其不良反应主要有以下几类,包括药物相互作用、心脏毒性、耳毒性和菌群紊乱。大环内酯类药物经细胞色素C氧化酶P450同工酶CYP3A代谢,是其强效抑制剂,会增加受此酶代谢的其他药物的血清浓度,如他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林等,合用时需谨慎。该类药物可抑制P-糖蛋白,故合用将引起地高辛毒性增加。大环内酯类可引起QT间期延长,并可能导致尖端扭转性室速,甚至室颤或猝死,此不良反应虽罕见,但为致死性。长期使用该类药物可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣,这类不良反应少见并呈剂量依赖性Ⅲ。在临床应用过程中应定期观察心电图和听力的改变,及时发现不良反应。


  大环内酯类药物的长期应用带来了抗生素的耐药性问题,既往10年中其耐药率成倍增长,药物的处方量与该地区的耐药率显著相关。该类药物同时影响常驻菌群和致病菌,尤其在具有支气管扩张等肺部基础病变的患者中耐药风险更高。


  [本资料由朱明恕主任医师根据《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》(2017)编写]


  (本共识刊登于《中华内科杂志》2017年第7期。如欲全面详尽了解,请看全文)


  2017.8.1


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