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[注册申报] 药品质量标准制定原则及内容

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发表于 2017-2-16 10:18:47 | 显示全部楼层 |阅读模式
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概述
  药品是特殊商品,其质量的优劣是直接关系到人民健康与生命安危的大事,药品的质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据,因此约品质量标准是保证人民用药安全有效,促进药品生产发展的一项重要措施。
  一个完整的,有科学性的药品质量标限的制定,应是药品各项研究工作的综合,需要各方面的协作和配合。在制定过程中,同时还要结合我国实际情况,制定出一个既符合中国国情又有较高水平的药品质量标准。
药品质量标准制定原则及内容 - 药品质量标准的制定与修改的总原则
  (1)必须坚持质量第一,充分体现“安全有效,技术先进,经济合理”的原则,并要尽可能采用先进标淮,使标准能起到推动提高质量、保证择优发展和促进对外贸易的作用。
  (2)要从生产、流通、使用的各个环行去考察影响药品质量的因素,有针对性地规定检测项目,切实加强对药品内在质量的控制。
  (3)检验方法的选择,应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则,要强调方法的适用性,并注意吸收国内科研成果和国外先进经验;既要考虑当前国内实际条件,又要反应新技术的应用利发展,进一步完善和提高检测水平。对于某些抗生素、生化药品和必须采用生物测定的品种,在不断改进生物测定法的同时,也可采用化学和仪器分析的方法控制其纯度。
  (4)标准中的限度的规定,应密切结合实际要保证药品在生产、贮存、销售和使用过程中的质量,并可能全面符合规定:
  在制定药品质量标准过程中,对一些细节有一些具体的规定。
各种药品质量标准的收载范围
1 中国药典的收载范围
  (1)收载防病治病所必需的、疗效肯定、副作用小并有标准能控制或检定质量的品种。

  (2)工艺成熟、质量稳定或成批工业生产的药品。

  (3)医疗常用,品知来源清楚,有鉴别真伪和必要的质量规定的中药材及使用面广、处方合理、工艺成熟的中成药。

  (4)临床必需的验方、制剂,择优选收。医疗常用的辅料、基质等也适当收载。
2 部颁标准收载范围
  (1)卫生部批准的新药。

  (2)上版药典收载而现行版药典未列入的疗效肯定、国内几省仍在生产、使用的且需要统一标准的品种。

  (3)地方药品标准中疗效较好、医疗常用、生产地区较多,需要统一标准的品种。
3地方标准的收载范围
  (1)中国药典及部颁标准未收载的原地方标准品种。

  (2)中药饮片及新发现和从国外引进的药材。

  (3)临床常用验方和医院自制制剂,疗效确切的可制定规范,待工业生产后载入地方标准。
保证药品安全与有效原则
  药品的质量主要表现为安全、有效。制定药品质量标准时,首先要树立质量第一的观念,对药物作全回统一的考虑,使它能确保药品质量。同时制定时还应考虑药品的生理效用和使用方法。一般对内服药严些,注射用药和麻醉用药更严,外用药品要求可以稍宽。
药品质量标准制定原则及内容 - 药品质量标准制定的内容
(一)名称
  制定药品质量标准时,首先应给一个药品以法定的名称,根据卫生部颁布的《新药审批办法》规定:“新药的名称应明确、科学、简短,不得使用代号及容易混同或夸大疗效的名称”。

  国际上,世界卫生组织制定公布了国际非专有药品名,审定出版了单一药物通用名《国际非专利药名》供国际间统一使用。

  WHO的专家委员会对药品命名提出了两个主要原则:

  (1)药品名称读音应清晰易辨,全词不宜过长,且应避免与目前已经使用的药名相似;

  (2)属于同一药效类别的药物,其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系:凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称,一般不应采用。

  我国药典委员会和《新药审批办法》对药品命名的原则规定是:

  (1)药品的名称包括中文名、汉语拼音名、英文名二种。

  (2)药品的名称应明确、简短、科学,不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。

  (3)凡国内其他系统亦采用的名称,能统一的尽可能一致,与世界卫生组织拟定的“国际非专利药名”能统一的,尽量采用统一的拉丁名,便于交流。

  (4)外国的专利名,无论是外文拉丁化或中文名音译,都不能采用。

  目前,我国药品名称大致有这几种类型:

  (1)以学名或来源命名。

  (2)以简化的化学名命名。

  (3)以译音命名。

  (4)以译音、译意混合命名。

  (5)将药品与疗效相联系的商品名。

  有机化学药品的命名:

  (1)有统一的通俗名,尽量采用。如甘油,不用丙二醇;氯仿,不用三氯甲烷。

  (2)化学名比较短(一般不超过五个字),采用化学名。如苯甲酸、构橡酸哌嗪等。

  (3)化学名比较长的,可根据实际悄况采用下述命名方法:

  采用化学基团简缩命名。简缩时要考虑与拉丁名称尽量对应,并注意防止所定的名称得出和该药品不同的结构。如氯丙嗪(Chloropromazinum),中文名与拉丁名相对应,也反映了一些化学基团,因“嗪”没有标明什么“嗪”,不能通过中文名划出结构,所以这个名称比较简短而好。但乙胺嘧啶(Pyrimethaminum),中文名与拉丁名虽相近,也反映了一些化学基团,但因通过“乙胺嘧啶”可以划出不同结构的化合物,所以不是一个理想的药名。

  ①采用化学基团与音译结合命名 优点是与拉丁名较有联系,字数容易控制。如苯巴比妥(Phenobarbitalum)、苯妥英钠(Phenytoinum Natricum)。

  ②采用化学基团与意译相结合。如己烷雌酚(Hexoestrolum)。

  ③采用音译命名 在命名时应注意尽量用通俗的字。如地塞米松(Dezamethasonum)、可待因(Codeinum)。

  (4)同类药品应考虑系统性。如磺胺类药.一般同“磺胺x x”(磺胺间甲氧苄啶);抗生素类药,经常用“x x霉素”,而头孢菌素类往往用“头孢x x”;半合成的抗生素,尚需在前面加化学基团字头,并注意简短而有区别。如氨苄青霉素钠、苯唑青霉素钠等。

  (5)盐类或酯类药物,将酸名放在前面,碱或醇名放在后面。如盐酸利多卡因、烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙酯等。

  中成药的命名

   (1)中成药名称包括中文名和汉语拼音,均不注拉丁名称。

  (2)中成药的中文名称应与该药剂型相符。

  (3)如为单味成药,采用药材名与剂型结合命名。如益母草膏。

  (4)中成药药名的汉语拼音应与剂型拼音分隔书写,如香附九Xiangfu Wan。药名较长的可按适当的音节分隔拼音。如通宣理肺丸Tong xuan Lifei Wan。

  (5)复方中成药,可根据情况采用下列命名方法

  ①采用方内主要药材名称缩合命名,名称一股不超过五个字。如参芩白术散,由人参、茯苓、白术等十味药组成。

  ②采用主要药材名与功效结合命名,此命名法过去比较常见。如桑菊感冒片。

  ③以几味药命名或加注的,如六味地黄九、八味沉香散。
(二)性状
  性状项下记述药品的外观、臭、味和一般的稳定性情况,溶解度以及物理常数等。“性状”项下记述的外观、臭、味,是一种感观规定,仅作一般性描述,没有确切的法定检验方法;不构成法定标准的组成部分,不作为质量的法定要求。性状可因生产条件的不同而有差异,只要这些差异小影响质量和药效,一般是允许的。

  考虑到药品的性状是药品质量的表征之一,与其质量间仍有一定的联系,可对产品的质量作出初步的评价,所以,应根据各药的实际予以规定,用词仍应确切。在“遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时,应在检查项下另作具体规定”。对相对密度、沸程、熔点、……等物理常数,则应严格按照规定的方法进行测定,并用以评价药品质量。

  1 外观、臭、味和稳定性 外观、臭、味和稳定性作为一个自然段,按次序记述,小间用分号“;”隔开。

  (1)对于色的描述 气体或液体用“无色”,固体粉末用“白色”尽量避免用特殊的形容词来描述,不得已时也有用“白色或类白色”;有色药物应根据其应有的色泽加以描述;如有其他特性,也可在色泽后描述。

  (2)臭的描述 臭是指药品本身固有的,不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。

  (3)味的描述 具有特殊味觉的药品,必须加以记述,但毒、剧、麻药可不作“味”的描述。

  (4)有引湿、风化、遇光变质等与贮藏有关的性质,也府择要描述。

  2 溶解度

  不列小标题,排在外观性状项下作为第二自然段。

  (1)溶解度在一定的程度上反映药品的纯度,也可供精制或制备溶液时参考:在溶剂的选择上.应尽量采用常用的,与该品种有关的,与配制制剂或检验时有关的溶剂;溶剂品种应简化,不应罗列过多,并避免使用昂贵或不常用的溶剂。

  (2)排列次序 按溶解度的大小排列,“极易溶解”在前,而后是“易溶”、“溶解”、…等。溶解度相同的溶剂,按其极性大小依次排列(水、甲醉、乙醇、丙酮、…等),热水或热乙醇(不用其他的热溶剂)放在同一待解度的各溶剂之前。在酸性或碱性溶液中的溶解度放在最后,注明所用酸或碱的名称和浓度井在其前面用分号“;”,使与前述溶剂中的溶解度相隔开。

  3 物理常数

  物理常数是检定药品的重要指标,应根据该药品的特性或检定工作的需要,选载有关的物理常数,依次(相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、经值、碘值、吸收系数)排列于“性状”的溶解度之下,并用黑体字列出小标题。

  由于物理常数的测定结果,不仅对该药品具有鉴别意义,也反应该药品的纯杂程度,因而数值范围的规定必须明确并切合实际,不要用“约”字;测定方法均巳收载于“附录”之中,必须引用,如有个别条件与附录不一致时,要加以注明。

  (1)相对密度 一般用于液体原料药,其数值范围应书写至小数点后第3位。

  相对密度的书写格式如下:

  本品的相对密度(附录IV A)为1.87l~1.875。

  (2)馏程 液体药物的沸点与其结构有着密切的关系,因为他德华引力与氢键缔合的存在,使液态有机分子相互作用,促使分子间迅速运动,而又不致于变成气态分子,只有外界供给的能量足以克服这些引力时,才能形成气体分子,当蒸汽压不断增大,达到与外界压力相等时,液体开始沸腾,这就是沸点。一些常用药物都有一定的沸点。如麻醉乙醚为33.5~35.5℃,氯仿为60~62℃。

  中国药典(2000年版)规定:在标准压力(101.3kPa)下,按药典装置.自开始馏出五滴算起,至供试品仅剩3~4mt,或一定比例的容积馏出时的温度范闹称馏程。但从液体开始沸腾到全部变成气态分子时,药物如果纯粹的话,那么馏程较短,如果有多种类型混在一起,其馏程就较长。例如,混合脂肪酸甘油酯有多种类型,部颁标准(1989)规定其34型馏程为225~235℃、35型为220~230℃、38型和40型为215~230℃。这儿类型混合在一起,其沸程在215~235℃之问:水杨酸甲酯比较纯粹、馏程就短,部颁标准(1989)规定为218~224℃。亚硝酸戊酯的馏程规定为90~l00℃,中间相隔10℃,而且部颂标准(1989)要求在这段温度内蒸馏出来的数量不得少于85%(m1/m1),这说明亚硝酸戊酯中混有相当多的杂质(约占15%)。

  馏程的书写格式如下:

  本品的馏程(附录VI B)为x x~x x℃。

  (3)熔点 结晶性药物在—定的压力下都有一定的熔化温度。对纯的结晶性药物而言,熔点十分敏锐,—般熔距不超过0.5℃,若受到杂质的影响,熔点下降,熔化敏锐程度减低而使熔距增大。如纯的B晶型氯霉素熔点为86~88℃,若纯度为94%时,则69℃开始熔化,至86℃全熔。晶型不同,其熔点也异。如磷酸氯喹存在着两种晶型.其差示热分析法吸收峰分别为196℃和216℃,故USP和JP对其高低熔点及混合晶型的熔点都作了规定。中国药典(2000年版)对磷酸氯喹经差示扫描热量法证实,无高熔点的品型存在,故熔点定在193~196℃之问;

  此外.构型不同其熔点也不同,如氨甲环酸反式异构体的空间结构具有高度对称性,顺式体对称性较差;两者的熔点差别很大.前者为386~392℃,后者为238~2391℃。由于熔点太高,一般不易测定,如制成盐酸盐,顺式体的熔点为198.5~199.6℃,反式体的氨甲环酸熔点为249.5~250℃。中国药典把本品的熔点定在247~251℃之间。

  值得注意的是:各国药典所称的熔点其涵义是不同的,有的以熔化温度指熔点,有的将初熔到终熔时的熔距称熔点。中国药典(2000年版)规定;“熔点系指—种物质由固体溶化成液体的温度,熔融同时分解的温度,或在熔化时自初熔至全焙的—段温度”。因此,中国药典的熔点涵义实际上是熔距。

  熔点的书写格式如下:

  本品的熔点(附录VI C第x法)为36~42℃;

  (4)凝点 凝点系指一种物质由液体凝结为固体时,在短时间内停留不变的最高温度。某些药品具有—定的凝点,纯度变更,凝点亦随之改变。测定凝点可以区别或检查药品的纯杂程度。

  凝点的书写格式如下:

  本品的凝点(附录VI D)为22~24℃。

  (5)比旋度 具仑光学异构体分子的药物,他们有着相同的物理性质和此学性质,但他们的旋光性能是不同时,一般分为左旋体、右旋体和消旋体:在有些药物中,两种不同的光学异构体其药理作用相同。例如:左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟作用;左旋和右旋的可待因,具有相同的局部麻醉作用。但一些药物中左旋体和右旋体的生物活性并不相同;为了保证药物的质量,中国药典规定对具有旋光性的药品要作旋光度测定,这样可以鉴别药物或检查药物的纯杂程度。例如,中国药典(2000年版)规定葡萄糖的比旋度为+52°至+53°。。左炔诺孕酮的氯仿液(20mg/m1)比旋度为-30°至-35°。这些规定都对保证约物的纯度和质量有着密切的关系。

  由于药典的旋光度测定法规定,按干燥品或无水物计算,因此,一般可不再写“按干燥品计算”,但必须说明供试溶液的浓度及所用的溶剂;测定温度不在20℃时,要注明温度;在操作中另有特殊要求时.也要注明;限度范围数值的精度要求,应在依法测定旋光度的读数时,能准确至0.01°。

  比旋度书写格式如下:

  取本品、精密称定,加水溶解并定量稀释使成每1ml中约含0.01g的溶液

  (附录VI E),比旋度为+20.5°至21.5°。

  (6)折光率 折光率对于液体药品、尤其是植物油,是—项很有意义的物理常数;测定折光率可以区别不向的油类、检查某些药品的纯杂程度或测定溶液的浓度,且因其测定方法简便,在上述有关药品性状项下的物理常数中应予列入。

  光线自一种透明介质进入另一种透明介质时,由于两种介质的密度不同,光的进行速度发生变化,即发生折射现象,并且遵从折射定律。某些液体药物利用对光的这种特殊效应,用折光计来检查他们的折光率,从中就可以知道他们的纯杂程度。

  折光率的书写格式如下:

  本品的折光率(附录VI F)为1.517~1.522。

  (7)粘度 粘度系指流体对流动的阻抗能力,中国药典(2000牛版)在附录“粘度测定法”中平列有三种方法,其中第一法用于测定牛顿流体(包括纯液体和低聚物溶液)的运动粘度,第二法用于测定非牛顿流体(包括混悬液和高聚物溶液等)的动力粘度,第三法用于右旋糖苷及其制剂的特性粘数。

  例如,肝素钠在25℃时,测定其动力粘度不得大于0.030Pa·s二甲硅油的运动粘度在25℃时为500~1000mm/s人。液状石蜡的运动粘度在40℃(毛细管内径1mm)时不得小于36mm/s。

  粘度的书写格式如下:

  本品的运动粘度(附录IV G第一法,毛细管内径2mm)在25℃时为600~800mm/s。

  (8)吸收系数 物质对光的选择性吸收波长,及其在最大吸收波长处的吸收系数,是该物质购物理常数之一。吸收系数即换算成溶液浓度为1%(g/ml)、光路长度为1cm时的吸收度、将其列入性状项下的物理常数之中,不仅可用于考查该原料药的质量,并可作为其制剂含量测定中选用吸收系数的依据;因此,凡制剂的含量测定采用以吸收系数值计算的分光光度法,而其原料药的含量测定又因根据精密度的要求而改用其他方法的品种、均应在原料药的性状项下增订“吸收系数”,并应尽可能采用其制剂含量测定中的条件,使原料药的质量标准能与其制剂相适应。

  方法中的溶剂,除应满足物质的光学特征的需要外,还要考虑“易得、价廉、低毒”的原则,避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂;对于极性化合物,水是一种最为价廉的溶剂,但因易受溶质的影响而使其溶液的pH值不恒定,进而影响某些药品的紫外吸收光谱特征时,可考虑改用0.1mol/L或0.01mol/L的盐酸溶液、氢氧化钠溶液或缓冲溶液。

  对于供试溶液的制备,要强调“定量稀释”,其浓度应使测得的吸收度介于0.3~0.7之间;操作的持殊之处,应予以注明。

  由于在附录“分光光度法”中已明确交待浓度c系按其干燥品。(或无水物)的重量进行计算,因此在文字叙述中不要加“按干燥品计算”。

  关于限度的范围,要考虑到测定误差,一般可采用其理论值的97%~103%,其数值采用三位有效数字。

  吸收系数书写格式如下:

  取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释使成每1别中约含30μg溶液,照分光光度法(附录VI A),在290nm的波长处测定吸收度,吸收系数为133~141
(三)鉴别
  鉴别试验是指用理化方法或生物学方法来证明药品真实性的方法,而不是对未知物进行定性分析,因此只要求专属性强,再现性好,灵敏度高以及操作简便、快速等。常用的方法有:测定生成物的熔点,呈色反应、沉淀反应或其他化学反应,色谱法,紫外吸收光谱特征,红外光谱以及常见盐基或酸根的一般鉴别试验等。由于性状项下的物理常数也能协助鉴别真伪,所以选用的条目不要太多,能证明其真实性即可,不要求有足以确证的充分条件、一般用2~4条,并按上述次序排列。

  1 制备衍生物并测定其熔点

  此法操作繁琐、费时,要尽量少用;万一采用时,要具体叙述取样量、试剂用量和操作方法;最后熔点可采用“约x x℃”,也可规定明确的熔距。

  书写格式如下:

  取本品约50mg,加水5ml使溶解,滴加氢氧化钠试液使成碱性,析出沉淀后,滤过,沉淀用水洗涤数次,置硫酸干燥器中,减压干燥后,依法测定(附录VI C),熔点约为76℃。

  2 呈色反应和沉淀反应

  呈色反应是利用药物分子结构中的某一基团与反应试剂发生反应,产生不同的颜色来鉴别药物。同类药物由于结构相似,所以很难把他们鉴别开来。但由于同类药物往往在不同的位置上有相同的取代基,他们遇到相同的试剂,可产生不同色泽,据此可作为鉴别药物的依据。例如,吡唑酮类药物加入不同的氧化剂,产生的色泽是不同的。

  沉淀反应是利用药物分子结构中的某一基团与反应试剂发生特殊的沉淀来鉴别药物的。例如,磺胺类药物在碱性溶液中可与硫酸铜试液发生反应,生成各种颜色的结晶性沉淀。

  这两种力法因其操作简便,在鉴别试验中是比较常用的,但要选用反应明显、专属性较强的方法,并对方法的取用量、操作、注意事项和应观察到的现象都要有明确的叙述,对于毒、麻或贵重药品还应重视方法的灵敏度.尽可能减少供试量,在制定方法时,应做空白试验、以免出现假阳性反应,并与同类药物做对比试验;如为同类约物的共同反应,则应增加一个能在同类药物中相互区别的反应。

  书写格式如下:

  取本品约lmg,加甲醛硫酸试液1滴.即显紫色

  3 其他化学反应

  在原有的药典中,尚有化学反应生成具有挥发性产物,依靠嗅觉来进行鉴别的药物。如具有醋酸酯的团体激素类药物,但因供试品的取用量较大,应尽可能避免采用,尤其是对生成有毒的挥发性物质的方法。其他的反应,如银镜反应等,也应改用更为简便的方法。

  4 色谱法

  采用与对照品(或已确证的已知药品)在相同条件下进行色谱分离并进行比较,要求其保留行为和检测结果都相互一致,作为鉴别药品真伪的验证,在没有其他较简易的方法进行验证时,是一个较好的方法;如再采用专属性好的检测方法,则更有意义;此法的缺点是操作繁琐、费时,对于原料药的鉴别,不宜广泛采用,除非是在检查或含量测定项下已采用色谱法而附带引用,则有其特点。常用于鉴别试验的色谱法为薄层色谱法,其次是纸色谱法;个别品种,由于在含量测定项下已采用了高效液相色谱法或气相色谱法,因而以其主蜂的保留时间与对照品比较作为鉴别。选用色谱法进行鉴别试验时,必须要求该色谱条件能保证其与同类药品有良好的分离,也就是说要有适应性试验的内容。

  书写格式如下:

  取本品与盐酸脱氧土霉素标准品,分别加甲醇制成每1ml中含0.3mg的溶液。照有关物质项下的色谱条件,吸取上述两种溶液各1μg,分别点于同一薄层板上进行试验。供试品所显主斑点的颜色和位置应与标准品的主斑点相同。

  5 紫外-可见光谱鉴定

  在多数有机药物分子中,因含有某些能吸收紫外-可见光的基团而显示的吸收光谱,可作为鉴别的依据;但因波长范围较窄,吸收光谱较为简单、平坦,曲线形状的变化不大,用作鉴别的专属性远不如红外吸收光谱。因此,宜采用在指定溶剂(常用的为0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液、水、乙醇或无水乙醇)中,测定2~3个特定波长(排列顺序从小到大)处的吸收度比值(峰值与峰值比,或峰值与谷值比),以提高专属性。为了排除短波长处的末端吸收,如能在文字叙述申明确测定波长范围,则更为严谨。某些药物在紫外-可见区虽有数个吸收峰,但因其吸收峰值的差距大于一个数量级,采用单一浓度时,不易观察到全部吸收峰,因此宜采用两种浓度的供试液分别检测其最大吸收波长。此外,也可采用下列方法:

  ①测定最大吸收波长或同时测定最小吸收波长,如有肩峰也可以描述。

  ②规定一定浓度的供试液在最大吸收波长处的吸收度。

  ③经化学处理后,测定其反应产物的吸收光谱特性。

  ④用“吸收系数”或“含量测定”项下的供试液进行吸收光谱鉴别。

  书写格式如下:

  取本品,加0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml中含0.25mg的溶液.照分光光度法(附录IV A),于220~350nm的波长范围测定吸收度,在265nm与271nm的波长处有最小吸收,在259nm的波长处有一肩峰。

  6 红外吸收光谱鉴别

  红外光谱是分子的振动-转动光谱,特征性强,用于鉴别组分单一、结构明确的原料药,是一较为合适的方法,尤其适用于其他方法不易区分的同类药物,如磺胺类、甾体激素、素类和半合成抗生素类药品。

  由于中国药典中采用与对照图涪进行比较的办法,因此必须是巳收载于《药品红外光谱集》(2000年版)中的品种。如在光谱集中尚未收载,标准起草单位应按要求及时增补。对于具有同质异晶现象的药品,应选用有效晶型的图谱或分别比较,晶型不—致,需要转晶的,应规定转晶条件,给出处理方法和重结晶所用溶剂,如乙琥胺。多组分药物,或存在多晶现象而又无可重复转晶方法的品种,应避免采用本法。

  书写格式如下:

  本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光语集x x图)一致。
(四)杂质检查
  检查项下包括有效性、纯度要求和安全性三个方面,对于规定中的各种杂质检查项目,指该药品在按规定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。因此,原料药质量标准中有关检查条目的确定,既要考虑药物中影响有效性的关键内容、保证制剂质量的重要因素以及对药物安全性的要求;又要根据其生产工艺、所用的原材料和贮藏过程中可能生成的降解产物和引入的杂质以及对药品安全性的要求。对影响药物有效性、严重危害人体健康或能真实反映药品质量的项目,要制定出有效而灵敏的检查方法。限量指标的规定,要有充分的具有一定代表性的数据,要立足于赶超国际先进水平,并有利于医药工业的择优发展。

  原料的检查条目,由于品种不同、生产工艺不同和原材料不同而各有不同。根据我国历版药典的惯例,可按内容归纳为(以编写时徘列顺序);有效性试验、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、无机阴离子、有机杂质、干燥失重或水分、炽灼残渣、金属离子或重金属、硒与砷盐以及安全性检查等十大类。将通用的条目依次排列后,再排列特殊要求的项目。在药典附录中,如对操作和标准已有具体规定时,应尽可能采用中国药典附录方法,并注意操作及文字上的衔接和预处理方法的制定o

  1 有效性试验

  中国药典中用于这方面的检查条目有:

  ①影响个别药物生物利用度的条目,如“粒度细度”、“结晶度”、“晶型”和“异构体”。

  ②有反映主要质量指标的条目,如“制酸力”和“稳定度”。

  ③有控制物现性能的条目,如“吸着力”、“吸水力”、“疏松度”、“凝冻度”、“锥人度”、“粘度”和“平均分子量”。

  ④类似于含量测定的条目,如“含氟量“、“含氯量”、“含氮量”、“乙炔基”和“光吸收”等。

  随着临床药学工作的开展,对影响药物生物利用度和毒副反应的品型和粒度,以及其他反映药物质量的主要指标.均应根据需要和可能(指检测手段),增加这方面的内容。

  2 酸碱度

  原料药的酸碱度检查方法有:酸碱滴定法、pH值测定法、指示剂法。某一药物中检查方法的选用,应根据对该品的具体要求而定,主要是要能真实反映使用时的要求,并考虑方法的简便、快速,但在选用指示剂时,要考虑指示剂不得与供试品形成离子对而改变色调。凡检查时用碱进行滴定,成规定PH值小于7.0时,称“酸度”;采用酸液进行滴定或规定的pH值大于7.0时.称“碱度”,检查时用酸和碱液分别滴定或规定的pH值跨越在7.0上下两侧的,称“酸碱度”。

  某些药物对酸碱具有强缓冲能力(如拘椽酸哌嗪),因而很难从酸碱度上发现质量问题,就不宜制定本检查。

  3 溶液的澄清度与颜色

  以水为溶剂制成一定浓度的溶液后,采用附录“澄清度检查法”进行检查,并与指定的浊度标准液比较,其溶液的澄清情况,称为溶液的澄清度。当要求供试液的澄清度不越过0.5号浊度标淮液时,应定为“澄清”。

  澄清度主要用于供制备注射用的原料药检查。以其他溶剂制成的溶液,称为“x x溶液的澄清度”。

  样品制成溶液后,允许有少量的不溶物,可以滤取称量的,称“x x中不溶物”。利用某些杂质(或成分)在特定溶剂中的溶解性能,在加入溶剂使杂质滤液蒸干称重的,称“x x中溶解物”。

  检查以水为溶剂制成的溶液的颜色,并与标准比色液比较,或在可见光波长范围内测定吸收度进行比较的项目,称“溶液的颜色”。如以其他溶剂制成溶液进行比较的则称为“x x溶液的颜色”。

  既枪查澄清度又检查溶液颜包的,称“溶液澄清度与颜色”或“x x溶液的澄清度与颜色”。

  4 无机阴离子

  药物中其他无机阴离子的混入,大多来自生产工艺,少数为其降解产物,除氯化物和硫酸盐作为信号杂质进行一般检查外,其他无机阴离子的检查都具有针对件,应根据各自的情况加以制定,操作方法要简易,判断标准应尽可能明确,如有数字要求或用对照比较则更好。

  氯化物、硫酸盐、硫化物和氰化物的检查,附录中均已收载,应尽可能采用附录方法,如载有数种方法时,应在引用时注明第x法。如需经过预处理,则应详述处理方法并与附录相衔接,供试品与标淮溶液的取用量应书写至二位有效数。

  有机药物中检查氯化物或硫酸盐,主要是用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时,用以考核其是否已达到一定的纯度,因此不要作为药品标准中的普遍要求,要有选择地采用。

  5 有机杂质

  有机杂质包括的内容很广泛,名目繁多,主要根据每一药品的各自来源(如来自天然产物的生物碱类药品中的其他生物碱或抗生素类药品中的其他组分)、生产工艺(如生产中间体、副产物和残留有机溶剂)和贮藏过程(如降解产物)中可能引入的杂质,而加以制定,其中有些是严重影响用药安全有效的杂质,是质量检定中的主要检查内容。

  确定检查项目“标题”的依据是:

  (1)检查对象为明确的单一物质,即以该物质的名称为标题,如磷酸可待因中的“吗啡”。

  (2)化学名太长,而又无其他简短通俗的名称,可选用合适的标题。如肾上腺素中的“酮体”。

  (3)检查对象不能明确为某一物质,仅知为一类杂质时,则标题为“其他甾体”、“其他氨基酸”、“有关物质”等。

  (4)未知杂质,仅根据检测方法而选用标题,如“杂质吸收度”、“易氧化物“、“易碳化物”、“不挥发物”等。检测方法的选择,应根据灵敏、专一、简便的原则选用,并订出明确而适当的限度,以保证质量,如纸色谱法、薄层色语法、气相色谱法、分光光度法等。

  6 干燥失重或水分

  “干燥失重”是指在规定的条件下,测定药品中所含能被驱去的挥发性物质,从而减失重量的百分率;既包括水,也包括其他挥发性物质。

  “水分”是指药品中的水和结晶水的总和,但不包括其他挥发性杂质。

  根据测定方法的不同,对干燥失重和水分应加以区分,凡用中国药典附录“干燥失重测定法”测定的,标题用“干燥失重”;照附录“水分测定法”测定的,标题用“水分”。在干燥失重中,使用烘箱的,应注明温度;用干燥器的,应注明所用的干燥;用减压干燥的,除注明干燥剂和减压干燥外,必要时还应注明压力;恒温减压干燥,则应注明干燥剂与温度,必要时加注压力,一舶均应照附录干燥至恒重,但也可在正文中规定干燥时间而不采用恒重的方法;遇有特殊要求时,应注明条件、供试品的取用量,附录规定为约1g.所以标准中可不再规定,但对贵重的药品减少取用量时,应注明对恒重的要求。

  在水分测定中,应注明中国药典附录中的第x法,一般情况下可不必写出取用量(中国药典附录已有规定)。

  关于限度,如供试品仅含少量附着水,减失重量小于2%的,可仅规定一个高限,如供试品含有结晶水,并因风化在失水过多时,将影响用药剂量的,应制定限度范围。

  7 炽灼残渣

  药典中的炽灼残渣系指硫酸化灰分,以转化成硫酸盐后的重量计算。用于考查有机药物中混入的各种无机杂质,一般规定限度为0.1%;这样小量的污染,一般不易用色谱检测,或从含量测定的结果中反映出来,因而用炽灼残渣来控制各种无机杂质,是一种简便的方法,属于纯度检查。由于方法的取用量较大(1.0~2.0g),因而对剂量小而价格昂贵的药品,一般不作本检查;

  炭化后不经硫酸处理而继续灰化至完全的,称为“灰分”。

  书日书写格式如下:

  一般不必注明取用量,但遇需将检查后的残渣继续供重金属(或铁盐)检查时,则应根据重金属(或铁盐)检查的需要,规定取量,个别品种的限度允许较大时,也应增写取用量,以免硬套附录取用1.0~2.0g的供试品。

  8 金属离子和重金属检查

  药品中对于某单一金属离子的检查,不同于重金属检查,是有其针对性的;除碱金属和碱土金属的检查主要用于无机药物或有机胶的金属盐类外,铁、铜、锌、镍和铅盐的检查也用于有机药品,大多用于因原料混入或生产工艺中曾经接触过而可能残存的品种。其中铁盐的存在,可能加速个别有机药物的氧化和降解、而钡盐的存在,则可导致严重的医疗事故;因而必须根据原料来源和生产工艺决定检查的内容都要求。

  中国药典中对于碱金属的检查,仍大多采用早期的方法,干扰因素多,检出灵敏度差。碱土金属的检查,也大多采用显色或沉淀反应。药典附录中的原子吸收分光光度法不仅对碱金属离子的检出灵敏度高,干扰因素少,并可广泛应用于其他微量金属离子的测定和检查,只是目前全面开展还有困难,因而今后对于上述离子的检查,有选择地推广其在药品质量检定工作中的应用是很有意义的。

  铁盐检查法已收载于附录中,引用附录检查时,要叙述预处理至制成供试液25m1或含稀盐酸至成35m1,一般用与标准铁溶液1.0~3.0ml制成的对照液相比较。

  中国药典附录中重金属检查法的灵敏度高,要求限量也很严,因而规定作检查时,除对有特殊要求的品种外,应局限于每日剂量在0.5g或0.5g以上且较长期服用的品种。他作为对药品质量标准的普通要求。引用附录时,要叙述预处理至制成供试品液25ml,井注明第x法。

  9 硒和砷

  硒和砷均为毒性杂质。

  药品中混入的微量硒,主要来自生产工艺,如某些甾类药品,在生产过程中曾用二氧化硒脱氢,因而成品中有可能混入,需进行控制。中国药典中要作硒检查的有醋酸地塞米松和醋酸曲安奈德及醋酸氟轻松。

  砷盐的检查在附录中列有二法:第一法为古蔡法;第二法为二乙基二硫代氨基甲酸银比色法。药典附录检查法中对有机药物的预处理未作统一规定,因此在引用附录之前应

  叙述供试液的制备方法,并使供试量按限度计算,相当于含砷2μg。

  10 安全性检查

  药品中存在的某些痕量杂质,可对生物体产生持殊的生理作用,严重影响用药的安全,如“异常毒性”、“热原”、“降压物质”和“无菌”等。其检测都依赖于生物学方法,己收载于附录。除无菌检查有用于个别供直接分装成“注射用”的化学原料药外,大都用于抗生索和生化药品的质量控制。
(五)含量测定或效价测定
  凡用理化方法测定药含量,按有效物质的质量计算的称“含量测定”。凡以生物学方法或生化方法测定生理活性物质,并按效价单位计算的,称“效价测定”。

  对于效价测定,应强调所选用方法的选择性和专属性,以及反应与药效之间的相关性,并规定可信限率。

  对于原料药含量测定方法的选择,除应考虑测定有效部分外,应着眼于测定方法的精密度与准确性,这是因为原料药的纯度较高,含量限度要求严格,若固方法本身的误差较大,就无法从含量测定结果中严格评价质量上的优劣。

  1 容量分析法

  在测定常量组分时,容量分析法具有精密度好和操作简便、快速的优点,因而是化学原料药含量测定的首选方法。中国药典中常用的有中和法、非水滴定法、银量法、络合法、碘量法和重氮化法,比较少用的有汞量法、四苯硼钠法、溴量法、高锰酸钾法、碘酸钾法、溴酸钾法、高碘酸钾法和铈量法等,因此可根据药品分子中所具有的基团及化学性质分别选用。

  在水以外的溶剂中进行滴定的容量分析方法称为非水滴定法水酸碱滴定。

  2 重量法

  重量法测得的结果精密度好、难确度也较高,但是,重量法的操作繁琐、费时也较长,因而仅在不能应用容量法时方可选用。

  3 紫外分光光度法

  紫外分光光度法是一种较为简便、快速的分析方法,但目前由于仪器或操作等原因,对同一供试液的吸收系数有较大的偏差(约为0.5%~1.5%),因此,原料药的含量测定,除甾体激素类药物和某些抗生素外,应尽可能避免使用紫外分光光度法,特别是吸收系数法。对于新品种,必要时可考虑采用与对照品同时测定进行比较。

  4 气相色谱法

  气相色谱法需要一定的仪器设备和对照品,加上操作繁琐费时,不宜作为一般原料药的含量测定方法。但由于其分离效果优越,对于所含杂质将干扰其他含量测定方法,而样品本身又具有一定挥发性的原料药,将是—个有效的含量测定方法,如维生素E。

  5 高效液相色谱法

  在原料药的含量测定中,高效液相色谱法主要用于多组分的抗生素、生化药品或因所含杂质干扰测定,而常规方法又难以分离或分离手段繁杂的化学品种。方法中所用的对照品,必须具有纯度高、易于制备和性质稳定等条件。内标物质应易得到,并不得对测定方法产生干扰的化学试剂。填充剂首选为十八烷基硅烷键合硅胶,其次为硅胶或氨基键合硅或氨基键合硅胶。流动相首选为甲醇-水系统。理论塔板数和分离度均应符合最低要求。
(六)生物检定法
  利用药物对生物体或其离体器官组织等所起的药理作用来检定药物效价的方法,称为生物检定法。用于成分复杂且又来源于生物体的药物。
(七)类别、剂量、注意
  类别是按药品的主要作用或主要用途而划分的。

  剂量项下包括常用的结药方法和成人常用的剂量,毒剧药品应规定极量。

  注意项下是指主要的禁忌症和副作甩,一般从简。

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七彩月兰 + 2 超级给力的内容,对我太有用了~!.

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发表于 2017-2-16 10:25:00 | 显示全部楼层
感谢楼主分享,对我这样书写小白太有用了,以后能避免很多不规范的地方,已收藏
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