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[行业动态] 日本药审中心为何主动公开每家企业的《研发申报资料概...

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发表于 2017-2-14 09:25:10 | 显示全部楼层 |阅读模式

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【作者简介】


谢沐风:1990~1995年就读于沈阳药科大学日语药学专业,1995~1998年就读于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生。毕业后在上海市食品药品检验所工作至今,深谙行业现状。2003年8月~2004年2月赴日本国家药品检验所进修,回国后始终致力于国产仿制药的品质提升。


                               
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自本人大力呼吁和宣传:众人切勿仅关注美国FDA网站,日本药品审评中心(PMDA)网站资料也是“价值连城”、尤每一产品的《研发申报资料概述(简称日本IF文件)》后,收到多位同仁来电来函,纷纷表示:没想到日本PMDA上的资料公开得如此详尽,比美国FDA还多,有的企业公开内容甚至相当于《半套资料》,对我们正在进行的该品种仿制药研发极具借鉴意义和帮助作用。您在日本国家药检所进修学习过,知晓日本官方这么做的出发点吗?


这一疑问引发了本次撰文,因在下深知:PMDA的这一做法绝非是“冒傻气”,而是为了追求公正公平的审评,以排除各企业间的相互猜忌,求得利益分配的合情合理与心平气和,最终构建和谐美满的行业氛围与竞争环境。详述如下:


多批准仿制药


1.日本厚生省(负责医疗卫生和社会保障的主管部门)要求PMDA在保证仿制药质量不劣于原研药的前提下、尽可能多批准


厚生省秉承节省医保开支和降低国民用药负担的出发点,要求PMDA在保证仿制药质量等同于原研药的前提下,尽可能地多批准(美国政府对FDA的要求亦如此)。


为此,PMDA绝不会蛮不讲理地提高技术门槛,批准家数完全依照“原研药自身含金量”以及“市场容量与自我调节”来确定。如苯磺酸氨氯地平片,由于原研药的制剂难度不大,仿制药研发易如反掌,使得大量企业申报,PMDA“来者不拒”,截止目前共批准了近200家生产企业文号。


同时,发达国家多年前就放弃了原料药生产,均是从我国和印度的原料药厂或化工厂直接采购,故这些国家的仿制药企业已将全部精力放在制剂开发、尤工业药剂学大生产上,使得每一企业的制剂能力大幅提升。


国家这一导向也极大地促进了中小企业发展,并对社会就业带来积极影响。


“尽可能公开”原则


2.日本的《立卷审查》——PMDA网站公开的《IF文件》内容


为做到公平公正的审评,PMDA自2004年4月1日成立之初,就按照《国家机关相关信息公开法》树立了“尽可能公开”的审评原则与工作宗旨。因唯有公开,才能杜绝审评员暗箱操作和内部的腐败滋生。


为此,任何一个产品的《IF文件》均被要求公开,这就是日本的《立卷审查》,且不惧怕竞争对手抄袭。公开的主要内容如下(针对“小分子化学药口服固体制剂”):


△一般性药学研究

△杂质研究(基本无,呵呵~~。因制剂研究仅需关注“原料药制成0天制剂”和“0天制剂在货架期”这两个环节产生的杂质,而很多产品均十分稳定)

△制剂尺寸、形状与片重

△辅料种类

△稳定性考核:加速试验和长期试验6个月各项考察指标检测结果(均为具体数据、如有多种包装,均需罗列上)

△多条溶出曲线比对研究的详尽信息:试验方法、测定数据,比较结果等

△生物等效性(BE)试验所有数据和结果

△其他大量内容(请自我下载学习)

△辅料含量和制剂工艺(唯有该内容属于核心机密、不能公开)


《日本橙皮书》网站公开内容


                               
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每一药品按规格分别罗列参比制剂与仿制制剂,同时公布每家企业产品的单位药剂价格、1日最大服用量药价和最小服用量药价,因该国处方药销售实行“国家专卖制度”——在全国任何一家医院或药房的价格均是一致的、公开的。


其中,所有仿制药售价都一致(随家数不断增多、国家会不断下调价格),唯有参比制剂售价稍高一些,这些信息使查阅者一目了然、清清楚楚。


更令人称奇的是:还公开每家仿制药企业BE试验的受试者例数、投药量、AUC、Cmax、Tmax、T1/2等具体数据。


举例如下:截止目前,PMDA共批准了20余家阿托伐他汀钙片仿制药,每家企业均有5mg和10mg。大多数企业均是遵循“尽力做到体外溶出行为与原研药一致,其后BE试验水到渠成”的研发路径。


此时,BE试验受试者便可采用通常的18-24例年轻男性。如“日本仿制药株式会社”研制的产品:按国家规定、两规格各与相同规格的原研药比较了5条曲线,结果除6.8介质中的溶出行为均不一致外,另外8条曲线均一致,此时两规格的BE试验都可采用通常的24例受试者。


【注】针对普通制剂,在相同试验条件下、如原研药在6.8介质中的溶出行为明显慢于自身其他介质溶出行为时,允许在开发仿制制剂时,将6.8介质中的溶出行为做得比原研药释放得更充分、更彻底些,以满足药物在胃酸缺乏患者(通常为中老年人,体内易呈现高pH值)体内生物利用度依然良好的效果,这种研发方式属于“仿制药创新”。具体如图(空圈为仿制药、实圈为原研药):


                               
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而另一家企业“日本明治制药株式会社”,比较的10条溶出曲线中有6条不一致,尤关键的1.2介质、5.0介质和水介质均不一致(在这些介质中、原研制剂呈现缓慢释放情形,就是本人常说的“那根筋”)。


但该企业坚持认为“仿制药质量等同于原研药的判断不是依靠体外溶出行为一致、而是以体内生物利用度一致为准”,提出开展BE试验申请。


此时,PMDA会允许挑战,但必须在受试者种类(如选用胃酸缺乏人群)或受试者例数(很多企业采取此法)上“补回来”,最终该企业直至做到60例(5mg)和120例(10mg)才通过。值得庆幸的是、最终还是通过了,否则将“竹篮打水一场空”。


PMDA如此要求的出发点是:企业必须在溶出与BE上“靠一头”:体外溶出行为的一致性代表该公司在制剂研发上的精益求精、孜孜以求,想必付出了很大代价,所以BE试验可轻松些。


反之、则说明该企业的制剂研发尚不够深入、制剂人员水平仍有待提升,此时如企业强求实施BE试验,就必须在该实验上有所弥补和改变,以平衡各企业间研发经费付出与利益分配。如出现“一头也靠不上”情形,欢迎“检举揭发”。如此,当以上两家企业研发总监见面时就会“相逢一笑泯恩仇”了。


这就是我们在查阅该网站时会惊异发现:同一品种的多家仿制药企业BE试验受试者例数会呈现9-30例或24-120例巨大波动的原因。PMDA的工作原则就是通过公开方式,让各获批企业间心悦诚服,否则就会出现“相互怀疑、不服举报”的极端案例发生。


切身感受


还记得在日进修时的一个场景:门厅处有2个像电话亭似的小格子间,是专为对国家经费使用抱有疑问、前来查询的公民准备的。也就是说:任何一个纳税人,如对国家机构使用的经费提出质疑,都欢迎前来查询财务账目!


对国家机关和事业单位建立这样的行政要求,我们就不难理解为何PMDA会“傻乎乎”地公开各家企业的研发资料了;同时,我们也不必有“PMDA察觉到近期来自中国的查询和下载特别多,将屏蔽掉中国网民”的顾虑。


小结


药物研发对于企业而言具有投资大、风险高特性,且国家审评结论与审批结果对市场瓜分和利益分配影响巨大。为杜绝审评中出现偏颇与腐败,日本这种公开《每家企业申报材料》的方式是否值得我国药审中心(CDE)借鉴与效仿呢?


CDE目前已有工作人员600人,2020年将增至1600人,可谓兵强马壮、人多势众。本人相信:在人手如此充足的情况下、如欲效仿PMDA作法完全可实现。衷心期望本文能为CDE的发展与进步提供样本和素材。


发表于 2017-2-14 11:35:01 | 显示全部楼层
很有借鉴意义,但是国内更看重欧美,其实 日本在这方面也是可取的,一味地抄袭欧美并非好事,多国借鉴,因地制宜,方能从根本上改变局面
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发表于 2017-2-14 11:37:52 | 显示全部楼层
日本真的做到了公开公正,避免了很多因机制导致的内部问题,谢沐风老师独树一帜,为国家改革可谓呕心沥血,大赞
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