对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交格式规

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发布日期	20120321
栏目	化药药物评价>>综合评价
标题	对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交格式规范化的建议与思考
作者	魏敏吉 张玉琥
部门	化药药学二部
正文内容	摘要：本文从技术审评和符合药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）要求的角度讨论药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交的规范化问题，供药品注册申请人和相关试验研究机构参考，以期提高研究工作质量和注册审评效率。 关键词：化学药品；药代动力学；生物等效性；药物临床试验生物样本分析实验室管理指南；图谱 新药上市离不开药代动力学研究支持；对以口服固体制剂为主的仿制药研究，其能否上市与其生物等效性研究结果密切相关；另外，生物利用度、药代动力学/药效动力学相关性等研究在临床研究中也逐渐增多，这些研究均与生物样品测定有关，均有图谱提交的问题。目前的法规要求：在提交生产申请时，涉及的药代动力学、生物等效性等研究资料，需要提交生物样品测定过程中100%的研究图谱。通过对这些图谱的审评，可以为评价研究方法学是否符合要求、研究过程是否合理、研究数据是否可溯源、研究结果能否支持其结论提供关键性依据。 2009年中心网站发表的电子刊物中，针对生物等效性研究的图谱资料整理格式问题提出了一些建议和思考，对药品注册申请人和相关试验研究机构提交规范化图谱起到了一定的指导作用。从目前申办者提供的图谱来看，图谱中基本包括了样品名称、进样日期、进样时间、待测物保留时间、待测物峰面积、内标的保留时间和内标峰面积等信息，且比较清晰、装订整齐。但仅凭这些信息还不足以充分支持对整个图谱所反映的信息进行审评，提供的图谱还存在较多不规范的问题，常见的问题整理如下： 1 提供的图谱无法或不便于溯源 这个问题比较常见。如图谱没有按照分析批整理，使审评人无法判断完成一个分析批所花费的时间以及该时间能否被样品处理后的稳定性考察时间所覆盖；没有线性和质控样测试结果数据（包括线性的回算数据，质控样的准确性数据），无法判断所提供的分析批能否被接受；线性、质控样、待测样没有按照进样时间先后排列，无法判断质控样是否均匀地分布在分析批中；没有分析批唯一标示；分析批虽然有线性样图谱但没有提供线性方程数据；或在研究报告中提供了分析批的线性方程数据，但在提供的图谱中却没有；或没有说明提供的线性方程数据属于哪个分析批；图谱中受试者采血点的编号和总结报告中的编号不一致，且没有提供对照表；方法学图谱中，样品点的编号没有区别。以上这些情况均使审评者对图谱溯源比较困难。 2 没有积分或修改积分标志 积分标志是判断一个图谱积分是否合理的关键性依据，目前有的申办者所提供的图谱中没有积分标志。没有积分标志就不能判断分析批的线性、质控测定结果是否合格，也不能判断分析批能否被接受。对于积分标志修改的问题，应坚持以合理性为原则。必要时应所提供积分标志修改前后的数据对比。 3 分析批数据的汇总问题 目前申办者只是提交了100%的图谱，多数没有提供分析批数据的汇总；或汇总的数据不齐全，缺少一些关键数据，如积分标志是否修改、线性的回算结果及质控样与标示量的偏差（或用准确度表示）、稀释倍数等。 4 图谱中受试者样品编号问题 目前各试验机构采用的生物样品编号规则差别较大，或者干脆没有生物样品编号，用图谱序号来代替生物样品编号。 5 图谱的比例问题 在提供的图谱中，图谱的比例问题比较多。有的待测物色谱峰或者冒顶或者掩盖在基线中；提供的LC-MS图谱中，纵坐标刻度为相对丰度值，最大为100%。如果没有标示出绝对值，不便于判断最低定量限图谱的信噪比能否符合要求。 6 其他 如不属于一个分析批的图谱被放在一批内（如本批内的异常图谱被不同批的复测图谱取代）、没有标注分析批编号、没有总页码等。 数据的可溯源性是审评要求，也是GLP和国内最近颁布的药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）的要求，要充分利用100%图谱中提供的信息，为药品的审评提供支持。依据作者参加生物样品测定工作和参与生物等效性、药代动力学研究资料审评的经验，对药品注册申报资料中提交规范化图谱提出如下建议，供国内同行参考。 1 分析批 在方法学考核和样品测试中，均需要按照分析批进行。分析批应该包括待测物溶液样、空白生物基质样、线性样、质控样、待测样等，必要时可以加入残留干扰试验；质控样应均匀分布其中，且要满足数量要求；分析批的大小应合适，应在稳定性考察的时间范围内（分析批处理时间对应于样品室温放置时间、分析批测试时间对应于自动进样器中样品处理后放置的时间）；分析批应有唯一标示，且在报告中和所提供图谱中分析批的标示应统一。 2 样品编号 每个样品编号应尽量带有较多的信息，且与样品管、总结报告中的编号一致，便于溯源。如果有LIMIS系统，可以将样品编号编写的非常长；对于没有LIMIS系统的单位，可以采用便于手工录入的样品编号。这个样品编号可以包括：课题编号+标本种类+试验周期+受试者编号+采血点（或时间点）+试验药或对照药+性别+饮食。如某一样品点编号为ICP11005PP1S0101TMFood，代表课题编号ICP11005，血浆（P），周期（P）1，受试者（S）01号，01号点，试验药（T），男性（M），饮食（Food）。在进行数据处理时，可将样品编号中的信息手工或通过程序（如Excel的函数功能）自动摘出，进行排序，完成数据汇总。这种方法同时便于QA核对，避免数据汇总错误，如误把试验药的数据汇总到对照药的数据中。 3 图谱及其大小 图谱的信息要齐全，基本信息应包括样品名称、进样日期、进样时间、待测物保留时间、待测物峰面积、内标的保留时间和内标峰面积以及待测物和内标的积分标志。扩展信息应包括文件号、处理方法、处理时间、操作人、积分是否修改标志等。如果图谱及其信息足够清晰，一张纸也可以打印多个图谱，也可以正反面打印，以节省纸张。色谱峰的大小要明显与基线区分开（尤其是LLOQ样），显示出积分标志。有时，HPLC图谱可以在一张纸上同时打印两个图谱，一个图谱显示其色谱峰顶点（纵坐标刻度大些），一个显示其基线（纵坐标刻度小些） 4 汇总 对每一个分析批，应按照进样时间前后进行汇总，同时提供线性方程。分析批中的线性样、质控样，除提供计算浓度值外还应有标示值和准确度值（或偏差）。汇总数据中应至少包括序号（文件号）、样品名、待测物和内标峰面积、浓度、准确度，积分是否修改说明；如果涉及样品稀释还需提供稀释倍数；涉及复测，则需要提供复测原因说明及采用的数据。另外，汇总时分析批的序列应与进样序列一致。 5 方法学数据 对方法学数据，除提供分析批的数据外，还需要提供在此基础上进一步的汇总，如提供日内、日间差、回收率、稳定性等数据的汇总，汇总图中要有唯一的样品名称或图谱编号。如6个QCL的汇总，不能除了浓度值外仅提供序号1-6，或重复6遍QCL（样品编号不唯一），应提供唯一的样品名编号，如Matrix-QCL-01（代表基质效应的质控低浓度第一个点），或带有唯一的图谱编号，有了这个唯一编号审评者才可能对分析批的图谱进行溯源。 6 其他 药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）已经颁布，要求参加生物样品分析的单位，应建立质保系统，来提高研究的质量。除研究者自身外，质保或质控人员应对所提供的每一分析批数据进行审核，从多方面确保避免递交的图谱中出现这样或那样的问题，提高研究的质量。 7 小结 不规范的图谱，除降低审评工作效率外，还可能造成审评员判断错误或无法判断，导致递交的材料被拒或进行发补。申报单位如能够在递交图谱的规范化方面加以改进，必将有助于提高审评的效率，同时也可以提高试验研究机构生物样品测定的研究质量，促使我国药品研究水平的总体提高。 参考文献 1.华丛笑.对化学药品生物等效性研究的图谱资料整理格式的思考 CDE网址电子刊物 20090219 2.国家食品药品监督管理局.药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）国食药监注字[2011]482号

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