尼罗替尼纯化方法是什么 尼罗替尼合成方法详解

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　　尼罗替尼纯化方法是什么 尼罗替尼合成方法详解
　　一种小粒度尼罗替尼的纯化方法如下：
　　第一步将10g尼罗替尼溶解于100ml乙酸乙酯中，制备浓度为0.1g/ml溶液;
　　第二步向第一步溶液中加入1g活性炭，搅拌，加入10ml无水乙醇，过滤;
　　第三步将第二步所得滤液冷却至-5℃并维持，搅拌下流加100ml70%乙醇水溶液;搅拌速度为220转/分，流加乙醇水溶液的速度为6ml/分，流加完毕后，继续搅拌3小时;
　　第四步过滤，用70%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干，得尼罗替尼精品，HPLC检测纯度为99.36%，收率92.38%，D90为48.61微米。
　　合成方法[3]
　　(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
　　3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物202g，收率93.7%。
　　(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
　　50%单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30%稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物208g，收率90.4%。
　　(3)尼罗替尼的合成：
　　乙醇832mL，氢氧化钠48g，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮76g以及中间体II208g投入反应瓶中，升温搅拌回流反应40h。反应结束，冷却降温至0℃，析晶2h后，抽滤、水洗，得到尼罗替尼湿品。
　　尼罗替尼湿品投入3倍重量的乙醇中，搅拌，慢慢滴加35%盐酸至pH=2～3，半小时后复测pH不变，升温溶清，加活性炭脱色，过滤，冷冻析晶，抽滤，烘干得到产物202g，收率88.6%，纯度99.86%，以上信息由医药供应平台药智通整理。