1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐生产制备方法步骤详解

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　　1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐生产制备方法步骤详解
　　1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐是一种有机中间体，有文献报道其可用于制备(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮。(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮可用于预防或治疗神经退行性疾病或病症，例如阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森氏病(PD)。
　　应用[1]
　　1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐制备8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基-吗啉代甲酮的方法如下：
　　步骤1、吗啉基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮的合成
　　在100 mL RBF中加入1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸盐酸盐(1.0 g，4.68 mmol)，EDC.HCl(1.79 g，9.36 mmol，2.0当量)，DCM(30 mL，0.15M)，吗啉(0.408g，4.68mmol，1.0当量)，三乙胺(1.42g，1.95ml，14.4mmol，3.1当量)，将反应混合物在室温搅拌18h。然后将反应混合物用1N HCl(10mL)处理，然后将有机层用去离子水(10mL)，盐水(10mL)洗涤，并将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。 粗吗啉基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮无需进一步纯化即可直接用于下一步(0.910 g，1.15g理论值，78.9%)。LCMS: 247 (M+H).
　　步骤2、苄基，6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸酯
　　在100 mL RBF中加入吗啉基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(0.900 g，3.65 mmol)，二异丙基乙胺(1.89 g，2.54 mL，14.6 mmol，4.0当量)，DCM( 25mL，0.15M)，氯甲酸苄酯(1.87g，1.56mL，11.0mmol，3.0当量)，并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物倒入水(25mL)中，并用浓氨水中和至pH 6-8，并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，并将粗残余物在硅胶上纯化(40g SiO2，0-100%EtOAC-己烷)，得到苄基，6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸酯(1.2 g，1.39 g理论值，86.3%)。1 H NMR (CDCI3) d 7.80 (s, 1 H), 7.37-7.24 (m, 7H), 5.27 (s, 2H), 4.09-3.50 (m, 10H), 2.77 (t, 2H), 1.93 (t, 2H); LCMS: 381 (M+H).
　　步骤3、6-(吗啉-4-羰基)-8-硝基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄酯
　　在50 mL RBF中加入苄基，6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸酯(0.845 g，2.22 mmol)，TFA(5 mL，0.4 M)，将反应混合物在0℃下搅拌，并用NaNO2(0.169g，2.44mmol，1.1当量)处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌8小时。 然后将反应混合物倒入水(10mL)中，并用浓氨水中和至pH 6-8，并用DCM(3×20mL)萃取。 将合并的有机层在减压下浓缩，并将得到的残余物在硅胶上纯化(40g SiO2，0-100%EtOAC-己烷)，得到6-(吗啉-4-羰基)-8-硝基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄酯(0.410g，理论值0.945g，43.4%)。1 H NMR(CDCI3) d 7.75 (s, 2H), 7.40-7.24 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.06-3.49 (m, 8H), 2.78-2.76 (m, 4H), 2.01 -1 .99 (m, 2H). LCMS: 426 (M+H)
　　步骤4、(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮
　　在50 ml RBF中装入6-(吗啉-4-羰基)-8-硝基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄酯(0.250 g， 0.588mmol)，乙醇(10ml，0.06M)，10%Pd-C(0.080g)和反应混合物装有H2气球，并在室温搅拌4h。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩。粗物质经纯化的硅胶(20g SiO 2，0-100%EtOAc-己烷)，得到(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-吗啉代甲酮。(0.090g，理论值0.155g，58.6%)。1H NMR(CDCI3) d 6.62 (s,1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.63-3.45 (m, 6H), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 1.89 (t, 2H). (LCMS: 262.1 (M+1 )，以上信息由医药供应平台药智通整理.