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[药事管理] 盐酸左氧氟沙星的几种制备方法 盐酸左氧氟沙星生产厂家

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发表于 2021-2-22 16:42:18 | 显示全部楼层 |阅读模式
  盐酸左氧氟沙星的几种制备方法
  盐酸左氧氟沙星适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染,包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)。呼吸道感染,包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。胃肠道感染,由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治疗伤寒,骨和关节感染,皮肤软组织感染和败血症等全身感染。
  制备方法
  一种盐酸左氧氟沙星的制备方法,包括以下步骤;
  1)将左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪100g和二甲基亚砜30g混合溶解,然后搅拌并水浴升温到80℃反应7小时,再减压回收二甲基亚砜至干燥,将干燥物降至室温并加入氯仿400g和水100g搅拌,并用氨水调至pH值7.0,静止1小时后分层,舍去水层,取氯仿层加水75g,充分洗涤30分钟后静止分层,取氯仿层且将水层用50g氯仿反萃取后并入所得氯仿层中,然后将氯仿层常压蒸馏氯仿到干,再减压蒸至固体粉末。
  2)向步骤1)所得固体粉末中加入60g纯化水,维持温度在20℃,用35wt%的盐酸溶液调pH为4.5并溶清,然后加1.0g活性炭同温脱色30分钟,过滤取滤液并用5g纯化水洗涤,之后向其中滴加丙酮至微浊,养晶30min,继续滴加丙酮至丙酮滴加总量为450g后,将滤液降温至-5℃,养晶3h,抽滤取晶体,晶体用100g丙酮洗涤后抽干,并在70℃减压干燥,收料,得盐酸左氧氟沙星61.3g,质量收率为122.6%,经HPLC检测,产品外标法含量为91.7%。
  (1)3-(2-羟基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯制备
  将29.2g的N,N二甲氨基丙烯酸乙酯,22.7g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中,搅拌下加热到50℃,缓慢滴加42.5g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液,滴加1.5小时,滴完后保温3小时,转化97%,冷却,过滤三乙胺盐酸盐约24.2g,少量甲苯洗涤三乙胺盐酸盐滤饼,滤液升温到50℃,滴加15g的L-2-氨基丙醇,半小时滴完,升温到90℃,保温1小时,转化98%,冷却,水洗两次,甲苯相分层,旋干脱水,加DMF稀释定容到250ml,液相纯度99.16%。
  (2)左氧主环酸制备
  将碳酸钾,DMF加入到三口瓶中,加热到130℃,缓慢滴加DMF定容液,滴加3小时,滴完保温3小时,热过滤回收碳酸钾、氟化钾盐套用。过滤液回收DMF套用。所得中间体直接进入下一步水解。
  回收DMF后的残留物室温下加入醋酸、65ml水搅拌,滴加硫酸,滴完,加热到回流,保温2小时,冷却到室温,过滤。用65ml水洗滤饼,干燥,得44.33g左氧主环酸,含量96.37%,将醋酸滤液旋蒸回收醋酸,旋蒸至快干,加入前面的滤饼水洗相,搅拌冷却,过滤,得到4.67g左氧主环酸,含量60.78%。回收的水相和醋酸可分别循环套用,以降低三废量和原来成本。以四氟苯甲酰氯计算,四步总收率为85%。
  (3)盐酸左氧氟沙星制备
  将20g左氧主环酸、70ml水投入反应瓶中,搅拌下加热到100℃,开始滴加36ml的N-甲基哌嗪,半小时滴完,保温12小时,取样分析,转化94%。冷却至70-80℃后减压蒸馏,回收水和甲基哌嗪,蒸完加入乙醇200ml,搅拌条件下加入盐酸15ml,加热回流2h,冷却到室温,过滤,得到潮品58g(未完全抽干),不烘干直接进行二次打浆,加入含水9%的乙醇165ml加热回流2h。冷却过滤,得潮品28.28g,不烘干直接进行第三次打浆,加入95%乙醇180ml,加热回流2h,冷却过滤,少量无水乙醇洗涤,烘干,得到19.91g液相含量99.46%的盐酸左氧氟沙星成品,类白色固体。打浆母液浓缩回收,得到4.07g粗品,含量92.3%。合计收率86%,其中成品收率72.4%。可进一步从二次母液回收产品,累积收率可达90%以上,以上信息由药智网整理。

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