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[问题讨论] 哌拉西林钠是什么药物怎么合成 哌拉西林钠生产厂家说明

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发表于 2021-2-22 16:28:22 | 显示全部楼层 |阅读模式
  哌拉西林钠(piperacilIinsodium),化学名为(2S,5R,6R)‑6‑[2‑(2R)‑4‑(4‑乙基‑2,3‑双氧代‑1‑哌嗪基)甲酰胺基‑2‑苯乙酰胺基]青霉烷酸钠。
  本产品由日本富山化学工业株式会社开发,临床适用于敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤和软组织感染等。哌拉西林钠/舒巴坦钠联用及哌拉西林钠/他唑巴坦钠联用有较好的稳定性,对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性,扩大了抗菌谱,在国内外市场应用广阔。
  哌拉西林钠粗品的制备方法如下:
  1.在干燥反应釜中,加入双氧哌嗪7kg(49mol)、二氯甲烷45L,冷却至‑10℃,加入三甲基氯硅烷6.4kg(59mol),同温度下滴加三乙胺6.0kg(59mol),滴完后反应2小时,溶液呈淡黄色。再冷却到‑20℃,分批加入三光气5.3kg(18mol),反应3小时,反应液由淡黄色变为淡红色。过滤,滤液备用。
  2.在干燥反应釜中,加入二氯甲烷150L,氨苄青霉素三水酸16kg(40mol),滴加三乙胺使固体溶解澄清。加入上述步骤得到产品中的酰氯液,加完后保温反应。滴加3mol/LHCl酸化,调节pH=1.5~2.0,静置分层,弃去水层。二氯甲烷层滴加2%的碳酸氢钠250L,静置分层。二氯甲烷层再用2%的碳酸氢钠100L提取。合并水层,加入活性炭1kg,搅拌1小时,过滤。滤液加入醋酸乙酯50L,用3mol/LHCl酸化,调节pH=1.5~2.0,搅拌反应4小时,过滤。400L纯化水水洗,真空干燥得白色结晶19.8kg。
  3.哌拉西林酸19.8kg(36mol)加入400L丙酮中,搅拌溶解,加2kg针剂炭,搅拌1小时,过滤。滤液滴加醋酸钠溶液(3.2kg醋酸钠+12L水+60L乙醇)。滴加完毕,保温反应4小时,过滤。滤饼用丙酮洗涤,真空干燥得白色结晶哌拉西林钠粗品17.9kg,收率92%,HPLC检测聚合物含量为1.5%。
  哌拉西林钠粗品的精制:
  将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30LDMSO中,在50℃下搅拌,充分溶解;加入1.5kg活性炭,充分搅拌后趁热过滤;往滤液中滴加75L丙酮;搅拌下自然降至室温;转入5~10℃保温搅拌析晶3小时;过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗;烘干,得到11.85kg哌拉西林钠精制品,HPLC检测聚合物含量为0.09%。
  药物相互作用
  1.在体外本品与氨基糖甙类药物(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)合用对铜绿假单胞菌、部分肠杆菌科细菌具有协同抗菌作用。
  2.本品与头孢西丁合用,因后者可诱导细菌产生β-内酰胺酶而对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、变形杆菌属和肠杆菌属出现拮抗作用。
  3.与肝素、香豆素、茚满二酮等抗凝血药及非甾体抗炎止痛药合用时可增加出血危险,与栓溶剂合用可发生严重出血。
  4.本品与氨基糖甙类抗生素不能同瓶滴注,否则两者的抗菌活性均减弱。
  药理毒理
  哌拉西林是半合成青霉素类抗生素,具广谱抗菌作用。哌拉西林对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌,以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。本品对肠球菌属、A组、B组溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等许多厌氧菌也对哌拉西林敏感。哌拉西林的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。
  药代动力学
  本品口服不吸收。正常人肌内注射本品1g后0.71小时达血药峰浓度(Cmax)为52.2mg/L,6小时血药浓度为1.3mg/L。静脉滴注和静脉推注本品1g后即刻血药浓度达58.0mg/L和142.1mg/L,6小时分别为0.5mg/L和0.6mg/L。给严重肾功能损害病人(内生肌酐清除率≤5ml/L)于30分钟内按体重静脉滴注70mg/kg,1小时后的血药浓度约为350mg/L。本品的血清蛋白结合率为17%~22%,表观分布容积(Vd)为0.18~0.3L/kg,分布半衰期(t1/2α)为11~20分钟,在骨、心脏等组织和体液中分布良好,在脑膜有炎症时在脑脊液中也可达到相当浓度。正常肾功能者哌拉西林血消除半衰期(t1/2β)为0.6~1.2小时,中度以上肾功能不全者可延长至3.3~5.1小时,在肝内不代谢。本品系通过肾(肾小球滤过和肾小管分泌)和非肾(主要经胆汁)途径清除。静脉注射1g后,12小时尿中排出给药量的49%~68%。肝功能正常者10%~20%的药物经胆汁排泄。很少量药物经乳汁排出。血液透析4小时可清除给药量的30%~50%。肌内注射前1小时口服丙磺舒1g,可使血药峰浓度(Cmax)增高30%,血消除半衰期(t1/2β)延长30%。
  不良反应
  1.过敏反应:青霉素类药物过敏反应较常见,包括荨麻疹等各类皮疹、白细胞减少、间质性肾炎、哮喘发作和血清病型反应,严重者如过敏性休克偶见;过敏性休克一旦发生,必须就地抢救,予以保持气道畅通、吸氧及给用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施,以上信息由药智网整理。
  2.局部症状:局部注射部位疼痛、血栓性静脉炎等。
  3.消化道症状:腹泻、稀便、恶心、呕吐等;假膜性肠炎罕见。
  4.个别患者可出现胆汁淤积性黄疸。
  5.中枢神经系统症状:头痛、头晕和疲倦等。
  6.肾功能减退者应用大剂量时,因脑脊液浓度增高,出现青霉素脑病,故此时应按肾功能进行剂量调整。
  7.其他:念珠菌二重感染、出血等。
  8.个别病人可有血清氨基转移酶以及血尿素氮和肌酐升高。

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