原料药仿制过程中各阶段质量问题 原料药仿制药研究

huangtaoyy

　　公司最近申报一个仿制原料药，工艺验证批(注册批)是商业化规模批次。现在关于每个研究阶段的质量研究内容我有点疑惑。
　　我们研究的阶段主要分为：小试--中试放大研究--商业化规模生产，关于以上每个阶段的质量研究内容我个人认为是小试阶段：分析方法初步开发和初步验证，起始物料，中间体，成品质量标准的初步建立，结构确证。
　　中试阶段：分析方法系统验证，影响因素实验，稳定性研究，起始物料，中间体，成品的质量标准进一步优化，杂质谱分析。仿制产品与原研产品的质量对比。
　　商业化规模生产阶段(工艺验证批次-同步工艺验证)：工艺验证分析检测，清洁验证分析方法开发，微生物方法开发与验证，但是如果验证批发现问题后，可能要进行工艺调整，那意味着质量研究内容也要进行调整。
　　大家觉得我这样考虑是否妥当?
　　今天讨论的主要是中试研究阶段与商业化规模放大规模阶段质量研究的一些问题，
　　第一个问题：我个人一直认为：系统的分析方法验证，影响因素实验，稳定性研究，起始物料，中间体，成品的质量标准进一步优化，杂质谱分析，仿制产品与原研产品的质量对比这些内容应该是用商业规模批次产品进行研究，因为毕竟产品更具有代表性，
　　但是如果这样进行的话中试阶段的质量研究做哪些内容呢?只是工艺参数的进一步优化和质量标准的进一步优化吗?其他还要不要做，这些做完之后是再进行商业化规模的生产并进行同步工艺验证?
　　那么系统的分析方法学验证是在工艺验证之后进行还是在工艺验证之前拿中试批产品进行方法学验证?按照道理，在工艺验证前应该完成相关的方法学验证。
　　可不可以用中试批次的产品进行方法学验证，然后再进行工艺验证批次的生产(商业化规模)。或者可不可以在工艺验证前先试生产一批商业化规模的产品用来方法学研究。
　　第二个问题：如果注册批是中试批次，那么在中试工艺验证前用中试批次进行方法学研究，中试工艺验证完成后再进行稳定性研究，资料申报通过现场核查。接下来再进行商业化规模生产和商业化规模的工艺验证。我的问题是这时还需要用商业化规模批次的产品进行方法学验证吗?毕竟商业化规模和中试规模在批量上是有区别的。