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[2]新冠病毒药效如何预测?瑞德西韦体外试验超牛科普!

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发表于 2020-2-13 15:08:56 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 中国
新冠病毒肺炎从出现到现在已有2月有余,一方面研究机构喜迅不断,已有若干个抑制药物冒出来,另一方面卫健委一再强调目前还没有特效药。那是因为判断一个药物有效的金标准是随机、双盲、对照临床试验(RCT),这是一个费时、费力、费钱的三费工程,而且不能凭想像便拿一个药物做试验,目前有37个临床试验(详见“新冠肺炎药物研究密集推进!37个项目注册临床,瑞德西韦启动3期”一文)启动,一些专家已发出不同声音,如美国圣安东尼奥医学中心项焰教授就认为有些临床试验纯属跟风,浪费资源。

这些药物是如何筛选出来的呢,我们在临床试验前是否可以预判一下药物有效性呢?通常来说做临床试验之前,还得先做动物试验,通过动物试验研判其安全性和有效性,但由于时间原因和缺乏动物模型,目前基本只能通过体外细胞试筛选预测药物抗新冠病毒活性。尚无一个药物药效通过了动物试验考核,瑞德西韦也只是在新冠病毒的亲戚SARS和MERS上试验过。

人民日报在引发双黄连抢购潮的第二天大声急呼“抑制并不等于预防和治疗!请勿抢购”。体外实验的确代替不了临床评价,但对于专业人员,基础科研必不可少,目前要想比较新冠病毒抑制哪家强,还只能从体外试验分析。体外试验也是抗病毒化合物筛选的最基本手段,冠状病毒在体内是凶神恶煞的李逵,在体外是弱不禁风的林黛玉,能打倒林妹妹的人,比比皆是,不能因此召开新闻发布会,说你能抑制李逵(虽然“抑制”二字没毛病,拖一下后腿也算抑制),我们还需定量分析:动动小指头就打倒了林妹妹的,自然比费九牛二虎之力的更有希望。

先来看一下体外试验是怎么做的呢?用通俗易懂的大白话就是:拿个杯子,第一步杯中加带有病毒的细胞;第二步杯中加入侯选药物;第三步观察病毒是否变弱(病毒对细胞的病变效应被抑制)。

那如何预测哪个药物更厉害呢?虽然影响因素众多,我们今天来个化繁为简,看哪个战斗力指数更高。别说,还真有一整套的评价指数,以目前最有可能成为神药的瑞德西韦为例,其“EC50=0.77μM;CC50>100μM;SI>129.87”,如果是个中高手,一眼就可看出此公战斗力爆表。如果看不懂,不怕,下面有白话文解读:
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第一个可称为“攻击指数”:半数有效浓度(EC50),浓度越小攻击力越强。EC50是指在体外试验中当50%的病毒被抑制时的药物浓度,其单位为mol/L。“瑞德西韦半数有效浓度EC50=0.77μM”就表示该药在浓度达到每升0.77微摩尔时,就能抑制50%的病毒,在所有侯选药中名列第一,浓度仅为利巴韦林的千分之七。EC50通常敏感度高,重复性好,是反应药效强度的重要定量指标。只有半数有效浓度极低的情况下才可能在临床上有效,反之,低活性意味高剂量,一次吃上百片药才能起作用,你敢吃吗?你敢吃,医生也不敢用呀!

第二个可称为“毒性指数”:半数毒性浓度(CC50),浓度越高说明毒性越低,CC50是指在体外试验中50%的宿主细胞被破坏时的药物浓度,类似于动物试验中相当于反映毒性的“半数致死量(LD50)”(把试验动物毒死一半时的药物用量)。“瑞德西韦半数毒性浓度CC50>100μM”就表示:该药要浓度超过100μM,才能破坏50%的宿主细胞。宿主细胞就是人体的正常细胞,药物可不能在杀病毒的同时,把细胞杀了。传染新冠病毒的人为啥得肺炎,就是因为人体自身的白细胞为了杀病毒,反应过度,把保护对像也给弄残了。如果毒性指数过高,再强的战斗力也不能用,否则巨大的毒副作用,或者后遗症让你吃不了,兜着走。

第三个指数为“选择指数(SI)”,顾名思义,就是直接了当地告诉你应该选谁,指数越高,则安全性和有效性越有保障,越值得选择。SI=CC50/EC50,本指数兼顾前面两个指数,选出针对性好,灭病毒强、杀细胞弱,“爱憎分明”的药物。瑞德西韦SI为129.87,在所有侯选药物中目前排名第一,是利巴韦林(SI=3.65)的36倍,而利巴韦林已写进最新的“新冠病毒肺炎诊疗方案”。

第四个可称为“机理指数”,是笔者加的一个定性指标,用于指明方向,药物体内外机理相似、作用机理越清楚,则指数越高。瑞德西韦的作用机理是什么呢?瑞德西韦是一种RNA依赖的RNA复制酶(RdRp)抑制剂,可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。病毒的RNA复制酶非常傻,不仅会把核苷酸类似物(瑞德西韦)这样的冒牌货,当作正品的核苷酸连接到合成的链上,而且一旦连上,就无法去除,就像拉链上多出一个东西,没有办法拉合下去一样,于是后面遗传物质没法继续合成,病毒也就无法复制了。此法之妙,就相当于给病毒结扎来让他们断子绝孙。而人类细胞的酶就聪明多了,拥有独特的纠错机制,如果出错直接就把药物切掉,又能进行复制,所以此类药对人损害有限。而且这个作用理论在体内、体外都可实现。是吧,听起来都觉得过瘾!反之,作用机理不明,就好似没有指南针指明方向,虽然我们也有可能在茫茫大海中到达远方目的地,但毕竟风险大了许多许多许多。

好了,不怕不识货,只怕货比货,瑞德西韦的战斗力指标究竟怎样,还有没有比肩者?笔者把目前报道中的一些侯选化学药物列表如下,大家可以自行比较,但有些研究机构只说体外试验有作用,不给数据或者甩出一个有效浓度(并非学界通行的几个指数),好生奇怪,读者在作对比时需要小心。另外笔者还收集到一些利用计算机模型,通过人工智能筛选的药物,还在做体外试验,列出仅供参考。
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武汉病毒研究所筛选到的7个潜力药物,论文发表在CellResearch上,为寻找新冠病毒特效药作出卓越贡献,论文没有公布双黄连数据。其实,体外试验抑制病毒效果差或没作用的药物名单同样值得关注,免得其他人做重复研究或者错误研究,笔者在此强烈呼吁研究机构公开所有做了体外试验药物的试验结果。如果一个药物作用机理不靠谱,或者所需浓度过高、毒性过高,就不应直接进入临床试验。

上面列表中有一个候选药物让人眼睛一亮,那就是原本用于治疗疟疾的磷酸氯喹,各种战斗力指数与TOP1瑞德西韦相差无几,把其他侯选药远远甩身后,而且氯喹是已经上市的老药,安全性有保证,无须“同情用药”,可直接在患者身上试用。

虽然是否有效还得通过临床试验结果说话(参见笔者所写“药物有效性谁说了算?瑞德西韦临床试验超牛科普!”一文),但是,毕竟我们又增加了些许希望!这不,春天马上就要来了。



发表于 2020-2-15 14:21:23 | 显示全部楼层 来自 上海
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