攻克化疗药物5-FU的耐药性？未来可期

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5-氟尿嘧呤（5-FU），可以通过多种途径和多种代谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢，是一种广谱抗肿瘤药物。对化合物进行结构修饰在化学药研发流程中也处于关键一环，可以得到活性足够理想或者更好的化合物，多年来，研究者们也对5-FU进行了大量的化学修饰工作，合成了众多新药。然而虽然这些药物对癌症的治疗成果显著，但是尚不能达到治愈癌症且没有任何毒副作用的目的，而且一些癌症患者会在治疗过程中容易对5-FU产生耐药性。因此攻克化疗药物5-FU的耐药性，对于抑制肿瘤细胞增殖至关重要。

1、5-FU对肿瘤细胞的作用

5-FU是一种抗癌药物，可以对多种肿瘤具有抑制作用，该药主要为S期特异性药物，但是其在体内转化为5-氟尿嘧呤核苷（5-FUR）后，也能渗入RNA中干扰蛋白合成，所以对其他各期细胞也有作用，因此具有抗瘤谱广、效率高的特点，可以广泛用于各类实体瘤的治疗。在抗肿瘤化学药研发流程中，对化合物进行化学修饰，合成新药，对于寻求高效低毒、高选择性和高靶向性的5-氟尿嘧啶衍生物很有帮助。

随着科学技术的发展，一系列新型5-FU衍生物，如替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等被逐渐研发出来，并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用。美迪西是一家综合性的生物医药研发服务公司，致力于为客户提供快捷高效的服务。其特有的“定制化”工艺研发模式也充分体现了这一理念，能够让客户尽早得到API以便展开临床研究。

虽然5-FU可以在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧呤脱氧核苷酸（5 F-dUMP），可与还原型四氢叶酸及胸腺嘧呤核苷酸合成酶（TS）以共价结合形成三元复合物，使TS酸失活，进而抑制DNA的合成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。然而该药物的缺点是有效剂量与中毒量相近，在杀死癌细胞的同时也会使正常细胞严重受损，而且5-FU在治疗癌症的过程中容易产生耐药性。

2、研究者发现了攻克5-FU耐药性的途径

最近发表在PNAS杂志上面的一篇研究首次解释了癌症对5-FU产生耐药性的确切机制，并且一种鲜为人知的蛋白质——BOK，竟然是攻克癌症的致命要点，对于开发能够克服耐药性的药物意义重大。

该报道的研究者为拉筹伯大学的研究员Hamsa Puthalakath副教授，他一直认为自然选择将一些蛋白质保留下来是有原因的，并将困扰科学家们数十年的被认为是无用的蛋白质，CL2家族凋亡调节因子BOK与5-FU抗性联系起来。研究者发现发现 BOK作为一种参与多种细胞过程的抗凋亡或促凋亡调节剂，能与一种叫做UMPS的酶进行结合并促成DNA的合成，从而激发细胞增殖活动。同时，在进行5-FU化疗时，这种酶可将5-FU转化为其毒性代谢物(5-FUMP)并携带进入增殖细胞中， 从而进行杀伤，抑制癌细胞增殖。

但是癌细胞也不是等闲之辈，它能够机智的将BOK隐藏，从而伪装成休眠模式，躲过一劫。等化疗结束后，那些未被化疗杀死的癌细胞发生突变对药物产生抗药性，再次增殖的癌细胞也将对化疗更加敏感，从而难以被“杀死“，于是5-FU这种有效的化疗方式竟成为无意义的存在。

研究者发现可以从BOK这一蛋白入手，来试图研发一款可以克服化疗耐药性的药物。该研究的发现有望帮助对化疗药物产生抗药性的患者找到新的治疗方案，因此攻克化疗药物5-FU的耐药性也未来可期。我们也期待这一研究能够在动物试验和临床试验上付诸实施，并在未来帮助在癌症晚期饱受化疗无效折磨的患者获得一线生机。