药物制剂处方前研究中为什么要研究多晶型

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同一药物在不同的外界条件下，常存在有一种以上的晶型，称为多晶型，多晶型是药物的重要物理性质之一。由于晶型改变后会引起密度、晶体结构、分子之间的振动能、光学性质、热含、自由能、溶解度、熔点等的改变，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，因此晶型研究对于研发药物制剂至关重要，尤其在口服固体制剂研发时需要多加关注。

由于在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。忽视多晶型现象可能会引起麻烦，因此在处方前研究中需要研究药物是否存在多晶型、有多少种晶型、稳定性如何等。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此需要多加关注。

多晶型研究属于处方前研究的内容，在进行固体制剂研发的时候，为了保证药物制剂的安全、有效、稳定和质量可控，需要开展处方前研究。处方前研究所需要的信息一般可以通过实验研究或者从文献资料中获得，研究内容包括药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKA、分配系数和物理化学性质等。对于极少量的活性药物成分或具有成药性的候选化合物，美迪西可提供专业的处方前服务和挖掘有价值的信息，引领化合物进入后期开发。美迪西的处方前研究团队具有从事各类化合物研发的丰富经验，帮助客户成功推进化合物的早期筛选。

1、多晶型与药物表观溶解度和溶解速率的关系

多晶型药物由于其内部分子排列不同，很可能有不同的表观溶解度和溶解速率。有研究者分别对那格列奈B，H和S三种晶型的溶解度、溶解热进行了测定和计算[1]。结果表明那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显大于B晶型。B、H和S三种晶型的溶解热分别为42.84、28.44和29.14kJ•mol-1此外，研究者还新发现了不同于B、H、S晶型的X2晶型，并且制备出了无定型的那格列奈。

2、多晶型与药物稳定性的关系

多晶型药物内部晶格排列不一样，或者是不定形态，对外界环境条件的反应是不一样的，所以稳定性也很可能不一样。如不定形态的溶解度较好，通常会有更好的生物利用度，但是不定形态由于结构松散，比较容易吸湿，所以稳定性较晶体形态要差。因此需要比较和研究才能确定哪种晶型更利于成药，一种稳定的晶型对于成药至关重要。

有研究者研究了氟氯西林纳多晶型在光照、湿度和高温下的药物稳定性[2]。方法是采用UV法研究了光照、湿度、温度对各晶型药物稳定性的影响。结果获得了氟氯西林钠各晶型在强光、高温和高湿环境中的稳定性性能。研究发现氟氯西林钠3种晶型和无定形均对光稳定，相应顺序为Ⅰ＞Ⅲ＞Ⅱ＞无定形，湿度对各晶型影响较大，高湿环境促进结晶型向无定形转化。温度对3种晶型和无定形药物稳定性影响较小，高温有利于药物分解，因此氟氯西林钠各晶型在保存和使用中应该避开高湿和高温环境.

3、多晶型与生物利用度的关系

多晶型药物分子空间构象与排列规律不同，处于不同能量状态，在体内的溶解和吸收会有差异，很可能会影响到药物的生物利用度，同时会影响药物体内代谢。有研究发现同一药物的不同晶型的代谢曲线会各不相同，因此不同晶型物质表现出不同的药代动力学特性，很有可能会影响到药物生物利用度。在稳定性方面，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。

4、多晶型与剂型选择的关系

选择剂型时应考虑晶型问题，如Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。

5、多晶型与药效的关系

不同晶型的药物拥有不同的表观溶解度、溶出速率、生物利用度和稳定性，因此导致其生物活性可能会有不同。此外在药物制剂生产制备过程中，许多因素会影响到药物晶型的转变，如溶剂、温度、湿度、研磨、压力、辅料等。为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解和掌握晶型转变的因素，以利于合理设计处方制定工艺方案，避免产生不希望的晶型，使亚稳定型稳定化，从而保证药品质量及临床药效。

处方前研究可以为研究人员在处方设计和生产开发中选择最佳剂型、工艺和质量控制的依据。而在处方前研究中研究药物多晶型现象及其性质，将有助于提高药物稳定性和产品质量均一性；有助于提高生物利用度，降低不良反应，增进临床疗效；有助于药物给药途径的选择与设计；还有助于药物制剂工艺参数的确定，特别是在制剂过程中容易产生晶型转换的药物的制剂工艺参数控制，从而有助于控制药品生产质量。因此在药物制剂处方前研究中需要研究多晶型。

[1]那格列奈的多晶型与溶解度[J].

[2]氟氯西林钠多晶型药物稳定性考察[J].