抗肿瘤前体药物的类型有哪些

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一类在体外活性较小或者无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物为前药。在大多数情况下，前药是简单的化学衍生物，经一步或两部化学或酶催化可以转变为有活性的母体药物。将前药修饰用于先导化合物优化可以提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性、减小毒副作用和促进药物长效化等。在肿瘤治疗研究上，有研究者设计合成了一些抗肿瘤前药，可以大大改善目前临床使用的绝大多数化疗药物毒性大、无选择性和物理性质不好的缺点。目前研发的抗肿瘤前体药物的类型主要有以下几种：

1、脂质体前体药物

前药在药物设计中是一种常用手段，包括载体前体药物和经体内酶催化代谢而产生活性物质的生物前体药物。通过前药设计进行先导化合物优化需要具备3个条件，首先是要根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需要进行化学改造，其次是进入机体后，不论是否需要酶的作用，都要保证恢复原来的药物分子，还有就是前药本身不显示生物活性。美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务，包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

前体脂质体有为重建脂质体，在固体制剂研发中，可以将构成脂质体的膜材、药材及固相载体用适当的方法制成颗粒状、粉末状等干燥形式。它们通常都具有良好的流动性能，用前加水即可分散或溶解成脂质体溶液。在肿瘤药物研发上，脂质体前药系统具有可在血液中保留更长时间、降低药物的毒性、增加药物在靶点的聚集并提高药物的疗效的优点。

将前体药物与脂质体结合不仅有利于提高脂质体的包封率和药脂比，还可以避免前体药物在体内的不稳定性，较容易实现前体药物的靶向给药。这种将药物分子与形成脂质体分子合二为一的新型载药方法，为难包封于脂质体的药物如亲水性药物实现高包封率提供了新途径。

2、卡培他滨抗肿瘤前药

卡培他滨(CAP)属胸苷酸合酶(thymidylate synthase，TS)抑制药 ，是用化学方法将氟尿嘧啶(FU)作化学结构改造而成前体药物，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收[1]。CAP是一种具有靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化.又因本身不显示生物活性，避免了口服FU引起的诸多不良反应.

3、水溶性姜黄素前体药物

合成聚乙二醇负载的、生物可降解的姜黄素(Cur)前药，以解决Cur水溶性等问题，并增强疗效，为开发新型Cur制剂奠定基础[2]。方法以单甲氧基聚乙二醇为载体，氨基酸为连接臂，合成Cur前药；通过紫外光谱法、核磁共振波谱法对合成产物进行结构鉴定；采用直接观察法对其水中溶解性进行测定；最后通过MTT法对其体外抗肿瘤活性及特点进行分析。结果该实验成功合成了Cur前药，方法简单、合成率高、产物水溶性好，并且能够缓慢释放起到抗肿瘤效果，表现出较好的应用开发前景，值得进一步研究开发。

4、紫杉醇类前体药物

目前在紫杉醇类前体药物的开发主要在于改善其水溶性，克服紫杉醇水中溶解度低的问题，同时降低药物毒性和提高抗肿瘤活性。研究发现紫杉醇前体药物具有无需抗过敏预处理、静脉滴注时间短、MTD较高、疗效好和毒性较低等特点，较好地解决了紫杉醇水溶性差和聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)的毒性问题，其在药代、药效及毒副反应方面具有明显优势，临床应用前景良好。

5、酶激活式抗肿瘤前体药物

根据激活前体药物的工具，前药可以分为靶向酶前药和靶向生物膜载体前药2类。靶向酶前药和相应的靶向酶组成酶激活式前药系统，在抗肿瘤方面疗效显著。无毒性的药物，可以通过与导入肿瘤部位的外源性酶（ADEPT）或肿瘤细胞内表达的酶（GDEPT）相互作用，从而转化为细胞毒药物，这两种策略所用的药物前体为抗代谢物和烷化剂。目前利用肿瘤组织自身合成的酶来激活前药，与采用人工引入酶激活前药抗体导向的靶酶前药疗法和基因导向的靶酶前药疗法相比，免去了许多人工加入的步骤，使该疗法显示出了极大的优势。酶激活式抗肿瘤前药系统可提高抗肿瘤药物的靶向性，而利用肿瘤组织自身表达酶所激活的前药又克服了许多人工引入外源酶的缺点，是一类极具发展前景的药物。

6、过氧化氢介导的抗肿瘤靶向前药

癌细胞在需氧代谢过程中过度生产了一系列活性氧簇（ROS），其中包括过氧化氢。ROS在癌细胞的转移，凋亡，增值和血管生成中起着重要的作用。由于癌细胞转移相关生长因子的减少，其细胞内过氧化氢水平增高。而研究表明芳基或苯基的硼酸及硼酸酯键可以容易的被过氧化氢断开。荧光部分用于监测药物在细胞中的位置尤其是溶酶体中，用以反应药物在细胞中的运输情况。

过氧化氢介导的抗肿瘤靶向性前药是新型治疗诊断学前药7号（prodrug 7）。Prodrug7是一种治疗转移瘤的药物，包含一个硼酸酯键触发部分，荧光部分（香豆素）和化学药物治疗组分7-乙基-10羟基喜树碱（SN-38）。研究发现药物进入体内后，到达过氧化氢含量高处即癌细胞中，过氧化氢切断硼酸酯键释放7-乙基-10-羟基喜树碱及荧光部分，发挥作用。

7、叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药

叶酸受体(FR)在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞表面则很少表达，甚至不表达。这就使得利用FR介导的抗肿瘤药物靶向作用于FR呈阳性的肿瘤细胞成为可能，从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。另外，前药在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已成为一种有效策略而被广为接受。

[1]抗肿瘤前体药物——卡培他滨[J].

[2]水溶性姜黄素前药制备及其体外抗肿瘤实验研究[J].