体外诊断试剂临床研究的基本要点（下）

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3．2．2可靠性( rel i abi l iy) 、重复性( r epeat abi li t y)或 精密度( pr eci sion)

可靠性是指一项诊断试验在完全相同的条件下． 重复时获得相同结果的稳定程度。也即用同一种诊断 方法在同样条件下．对相同的人群进行一次以上的检 查．结果愈恒定(试验结果稳定性高)。此诊断方法的 可靠性愈高。对诊断方法的可靠性．可以用变异系数 ( coef fi c i ent of v撕anc e) 来表示。另外，还可以用不同 观察者的符合率来判断其可靠性。也可用Kappa一致性检验来体现。

Kappa一致性检验：这是核对资料可靠性的一种 方法。即先后测试同一批对象。所得结果相符的程度。资料整理见表2。

分析指标如下：

( 1)观察一致性( obsenr ed agreement ，Po)

( 2) 机遇一致性( a铲eeme nt of chance，Pc)

( 3) 非机遇一致性00t ent i al agr ee ment beyond chanc曲=l —Pc

( 4) 实际一致性( act ual agr eement beyond chance) = Po—Pc

( 5)Ka ppa值=实际一致性／非机遇一致性

=( Po—Pc)／(1一Pc)

K印pa值也可由表2各数字直接求得，公式为：

Kappa值可在+l一1之间波动，在实际应用中， Kappa值只在O．+l 间判断一致性才有意义。Kappa值越大，表示一致性越好。一般认为Ka ppa值≥O．75，说 明已经取得相当满意的一致程度。若Kappa值<0．4，则说明一致程度不够理想。K印pa值可由统计软件直 接获得。Kappa值也可用于两种方法测定一致性的评价。又称吻合度系数。

我们目前常用质控品来进行质量控制．以体现检 测的可靠性。主要通过质控品的复孔设计．计算其均 值及变异系数，进行评价。

影响试验可靠性的因素有：

( 1) 方法的差异：如试剂的稳定性及被测物质数 值的波动( 如被测物的昼夜差异) ；试验方法可受试剂质量、配制方法、温湿度等因素影响：仪器也可受外环 境因素(如温度、湿度、安静、振动等)的影响，使测量值发生误差。所以，在进行诊断时必须对仪器、药品、 条件等有严格的规定。

( 2) 测量变异：这与试验操作者的技术和责任心 有关．因为任何测量都可出现不同程度的测量变异。若操作者能遵循操作规程．操作细心则可减少这种变 异。若操作者可在某种程度上自行判断测量结果．则这种变异可以很大甚至难以控制。如用几种方法( 即 在不同的检验室．由不同的操作人员中使用不同的仪器)进行测量．测量数值的系统误差将是难以避免的。 测量变异尚包括观察者间误差(i nt e卜obs en，e r er ror )和观察者自身误差(i nt r a—obsenr er en．or ) 。

( 3) 生物学变异：不同季节和一日内的不同时间 个体内部的生物学状态不断地发生变化．也就是产生变异。这样，在某个时点获得的某生物学现象的测量 值只能是该时期内多次测量所获得数值的一个样本．并不能代表各次测量的真实数值。临床上各项检验工 作多是在某一时点进行的．并将各种检验结果用于指导临床实践．所以临床医师应对个体的生物学变异给 予足够的重视。

因此我们在考核时要强调同步试验原则来减少 差异。

3．2．3预测值

预测值( pr edi ct i ve val ue)又称预告值、诊断价值，是评价试剂效益的指标。一个诊断方法有其一定的特 异度、灵敏度．但是当应用它筛检或诊断患病率不同 的人群时，阳性(或阴性)结果所表示的意义却不同。 在得到一个阳性(或阴性) 结果时．如何判断其诊断价 值。这时就需要参考该被检查者是处于高患病率人群还是低患病率人群。当患病率很低时。即使一个特异 度很高的试验也会检出相当多的假阳性．比如用 EUSA 法检测AI DS病的HIV抗体．就会出现许多 假阳性．而必须再用第二次的EUSA或蛋白印迹法(west embl ot )或其他方法确诊。

一个试验的阳性预测值说明被试人如为阳性时 他有该病的阳性率有多大：阴性预测值说明被认为阴 性时他没有该病的可能性有多大。

预测值受灵敏度、特异度和患病率三者的影响。 在不同患病率的人群中．阳性结果的预测值不同。知 道一个试验方法的灵敏度、特异度。被测人群某病的 患病率，即可计算出当试验结果为阳性(或阴性)时， 该人患病的概率。在患病率不变的情况下。预测值随灵敏度和特异度的变动而变动，随着灵敏度升高、特 异度降低。阴性预测值升高，阳性预测值降低：当灵敏度、特异度不变时，随着患病率的升高。阳性预测值升 高，阴性预测值降低。

3．2．4 ROC曲线

尽管前面所列的Youden指数、阳f阴) 性似然 比、阳( 阴)性预测值等指标综合利用了真阳性率 ( TPR) 与假阳性率(FPR) 的信息，但这些指标都与 诊断界点( 或阈值)的选取有关。例如，同一项检测 方法．采用不同的诊断界点就有不同的TPR与FPR。 为了更全面地评价检测方法的诊断价值．必须考虑各种可能的诊断界点。

接收者工作特征(r e cei ver oper at i ng char a cte ris t i c ) 或相对工作特征( r el at i ve opemt i ng char act er ist ic)曲线 简称ROC曲线fROC cun，e1。ROC分析于二十世纪五 十年代起源于统计决策理论．后来应用于雷达信号接收能力的评价：自从八十年代起．该方法广泛应用于 医学诊断试验性能的评价。通过改变诊断界点．获得多对11PR与FPR值．以FPR为横坐标，r I’PR为纵坐标，绘制ROC曲线，计算与比较ROC曲线下面积，以 另外，成本效益分析(cas e be ne fi t al l alysi s，CBA)也是 此反映诊断试验的诊断价值。

以假阳性率FPR『即( 1一特异度) 1为横轴．真阳性率 3．3差异样本的分析TPRf即灵敏度) 为纵轴，横轴与纵轴长度相等。形成正 对于检测不一致的标本，应进行进一步的分析确方形．在图中将ROC曲线工作点标出。用直线连接各 认(金标准确认，第三方考核等)。若无同类试剂，可采相邻两点构建未光滑的ROC曲线。ROC曲线一定通 用相关试剂进行平行检测，对检测结果不符的样品可 过( 0，O)和(1，1)两点，这两点分别对应于灵敏度为0而 以通过病例追踪进行核对。 特异度为l ，和灵敏度为l 而特异度为O。理论上，当 d结{置诊断试验完全无价值时．有TPR=FPR．是一条从原点 到右上角的对角线，这条线称为机会线f chanc e l i ne) ；在实施一个临床考核时，原则上要按照国家的相 ROC曲线一般位于机会线的上方．离机会线越远．说关政策要求进行，考评指标可酌情选择，一般不会全 明诊断准确度越高：最好的诊断试验在图中表现为选，但应包括准确性、可靠性及效益指标，尤其是准确 ROC曲线从原点垂直上升至左上角．然后水平到达右性和可靠性指标是不能缺少的。而且希望大家在实施 卜角。

ROC曲线下面积( 记为1可反映诊断试验的准确性 大小。这一指标取值范围在0．5。l 之间，完全无价值 参考资料的诊断为O．5，完全理想的诊断为1。一般认为为0．5。 【l 】《体外诊断试剂注册管理办法( 试行) 》，国食药监械[2007]0．7时。表示诊断准确性较低；为O．7。O．9时．表示诊断 229号·准确性为中等：为0．9以上时表示诊断准确性较高。

3．2．5 其它指标

是否能实现早期诊断、是否对分型分期有用也可作为评价该诊断试验是否有创新或优势的一项依据。另外，成本效益分析(cas e be ne fi t al l alysi s，CBA)也是一项评价指标。

3．3差异样本的分析

对于检测不一致的标本，应进行进一步的分析确对于检测不一致的标本，应进行进一步的分析确认(金标准确认，第三方考核等)。若无同类试剂，可采用相关试剂进行平行检测，对检测结果不符的样品可以通过病例追踪进行核对。

4. 结语

在实施一个临床考核时，原则上要按照国家的相关政策要求进行，考评指标可酌情选择，一般不会全选，但应包括准确性、可靠性及效益指标，尤其是准确性和可靠性指标是不能缺少的。而且希望大家在实施过程中能注意改进和完善。

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