体外诊断试剂临床研究的基本要点

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根据最新的《体外诊断试剂注册管理办法》 ( 2007．6．1实施)及《体外诊断试剂临床研究技术指 导原则》的要求，二类和三类产品均须进行临床考 核。为进一步明确考核的目的，做好一个合理完整 的I临床考核．保证注册资料的顺利过关．现就体外 诊断试剂临床考核中的设计问题及考核评价指标问 题作一系统的阐述．意在使大家明确相关科学概念和策略。

1临床研究的目的

临床研究的目的是通过对临床样本的检测考核 诊断试剂的“有效性”．

按产品的创新程度．可以将诊断试剂分类为“新的检验项目”和“仿制”的产品。检测敏感度指 标不在已注册产品范围内．且具有新的临床诊断意 义的产品也应属于“新的检验项目”产品。“新的 检验项目”和“仿制”的产品。在临床研究思路、 方法等方面不完全相同。我们目前设立的项目以“仿制”或“国产化”为主。

诊断试剂的“有效性”一方面是指该检验项目的临床性能．主要是针对“新的检验项目”产品，如果不是“新的检验项目”产品．这部分内容应在立项时充分体现，在提交的资料中则在综述中体现；另一方面是 指该产品检测病人标本中靶分析物的确切程度．这是我们目前临床考核试验要体现的关键问题。

2临床研究的基本策略2．1临床考核流程设计：见图l 。
2．2对照试剂的选择

要研究和评价某项新的诊断试验对某种疾病的 诊断价值、临床意义和准确性，最基本的方法是选择 适当的研究对象．用该项新的诊断试验与诊断该疾病 的金标准( gol d st andar d)进行盲法和同步比较。

金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的 诊断方法．也称标准诊断方法．用以衡量新的诊断试 验是否符合真实情况。临床上常用的金标准有组织病 理学检查(活检、尸检)、手术发现、影像诊断(CT、核磁 共振、彩色B超) 、细菌培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是特异诊断．可以正确区分“有病”和 “无病”。如果没有特异诊断方法，就不能正确区分研究对象是否有病，将会影响对诊断试验的正确评价。 对于“新的检验项目”产品，要求选用金标准。

对“仿制”的诊断产品．一般是与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验．以证明本品与已上市产 品“等效”( equi val ent )。在采用已批准产品作为对比试剂的前提下．建议选择目前临床使用的主流产品．同 时应充分了解所选择的产品。以定量测定产品为例。应该了解对比试剂的方法学，临床使用目的和范围， 主要质量指标．如检测灵敏度、定量测定范围、分析精 密度、标准品(校准品)的溯源情况、推荐的参考值(参 考范围)等．以便对试验结果进行科学的分析。

2．3合理选择研究对象

研究对象应包括两组：一组是用金标准确定为有 某病的病例组．另一组是用金标准证实无该病的病人 或人群．作为对照组。被检查的病例要具备代表性，即 要包括各临床型(轻、中、重型；症状典型和非典型；病 程早、中、晚期；有或无并发症者；年龄不同层次等) 病例．以便能反映该病的全部特征。病例的代表性愈好， 新的诊断试验的实用价值愈大。对照组应包括确定无本病的病人。在性别、年龄、某些生理状态等方面与病 例保持均衡。对照不应只包括健康人，还应包括确实未患该病的其他病例以及确实未患该病但在临床上 极易与该病混淆的其他病例。

2．4同步盲法测试原则

为了避免外界环境因素干扰评价工作．要求待评 价的诊断试验与标准方法在同一时间和同一化验室 内进行比较。此外。为了减少或避免偏倚，检验人员在 评价时应实施盲法原则．即他们在不了解病例临床表 现情况下进行比较。在试验操作的全过程和判定试验 结果时．采用肓法(尽可能用双盲法)是保证诊断试验 结果真实可靠的关键。

2．5确定正常值( 截断值)

正常值的含义应说清．否则会直接影响正常值的 数据及数据的分析。在正态分布时，正常值可用平均 数±2sd表示。非正态分布时可用中位数或百分位数表示。绘制患病人群与未患人群诊断试验测定值的频数分布曲线时常有重叠。区别正常与异常的界限是否是最佳的临界点．将对诊断试验的灵敏度和特异度产生 明显的影响。

2．6其他关注问题

2．6。l 在实际工作中各种类型的临床资料常常是 融合在一个复杂的决策过程中．单一的检验结果除个别的“金标准”外．很难作为诊断或处理病人的依据． 既大多数检验结果是辅助性指标。因此应科学、客观和实事求是的认识诊断试剂的有效性。由于不同产品 在原材料的使用、方法学、标准品(校准品) 的溯源情 况、推荐的参考值( 参考范围)等方面不完全相同，所 以不能仅根据测定数据之间的相关分析结果．更重要 的是结合产品的使用目的、标准品(校准品) 的溯源情况、病人的临床诊断等进行综合分析。

2．6．2对于“新的检验项目”的产品而言．注册前的 临床研究结果只能“提示”其临床性能如何．其确切的临床性能是在产品上市以后．需要采用循证检验医学 的方法进一步评价的。

2．6．3对于“仿制意义”的产品而言。因为已有批准 的产品在临床使用。其“有效性”已相对清楚。仿制产品临床研究的目的是通过对一定数量临床样本的测 定．说明该产品在检测病人标本中靶分析物的确切程度方面与已批准产品等效。

2．6．4要说明病例的来源。不同来源的病例对评价 一项诊断试验有一定影响。这是由于不同人群某病患病率的差异对阳性预测值有影响。同时，对照的来源 也应交待清楚。

3临床研究资料整理分析3．1资料整理表格形式

对于体外诊断试剂临床考核的数据．基本统计数 据形式是四格表( 表1)。

3．2主要考评指标


3．2．1真实性( val i di t v) 或准确性( accur acv)

要求一项诊断试验具备能正确地鉴别患和未患 某病的能力．这种反映患病实际情况的程度称作真实 性．亦称准确性。

一项诊断试验与标准诊断方法进行比较时可得 出四种结果(表1)。正确结果，即真病例得出阳性结果 ( 真阳性) 和非病例得出阴性结果(真阴性)：错误结果．即真病例得出阴性结果( 假阴性) 和非病例得出阳 性结果( 假阳性) 。一项诊断试验得出的正确结果愈多．该试验的真实性也愈高。

一项诊断试验的真实性包括灵敏度(s ensi t i vi t v)和特异度(speci f i ci t v)两方面。前者是指一项诊断试验 能将实际患病的病例正确地判断为患某病的能力．后者是指一项诊断试验能将实际未患某病的病例正确 地判断为未患某病的能力．

( 1) 灵敏度即真阳性率。为诊断试验阳性的病人 占病人总数比例，理想的应为100％。该指标只与病例组有关，反映了诊断试验检出病例的能力。

Sen=P(T+ID+)=TP/(TP+FN)=FPR

( 2) 特异度即真阴性率，为诊断试验阴性非病人 占无病总人数的比例，理想的应为100％。该指标只与对照组有关，反映了诊断试验排除非病例的能力。

Spe=P(T-/D)=TN/(FP+TN)

( 3) 假阳性率为实际无病、经诊断试验判断为患 病的百分率．即诊断试验判断为阳性的非病人占全部 无病者的比例，临床上称为误诊率(统计学上称为d 错误)，理想的应是O％。

假阳性率=FP/(FP+TN)

( 4) 假阴性率为实际患病、经诊断试验判断为无 病的百分率．即诊断试验判断为阴性的病人占病人总的比例，又称漏诊率(统计学上称B错误) ，理想的应 是O％。

假阴性率=F／(mF)

灵敏度、特异度、漏诊率、误诊率之间的关系可用 图2表示。此图中间的垂线与横轴的交点称为诊断界点，它是定义诊断试验为阳性与阴性的临界点。

灵敏度与特异度具有不受患病率影响的优点．其 取值范围均在(0，1)之间，其值越接近于1。说明其诊 断试验的价值越好。在临床工作中．医师希望一项诊断试验的灵敏度和特异度均高．但实际上很难如愿。 事实是若提高灵敏度必然以降低特异度为代价．反之 亦然。

( 5) Youden指数

约登指数( voudon’s i ndex)亦称正确指数。用于比较两个诊断方法。它表示诊断方法的真实度。Youden 指数的取值范围在( 0，+1) 之间，其值越接近于+1．诊断准确性越好。但应注意，正确指数大时，并未告知是灵 敏度高还是特异度高，因此，它不能代替上述四项指 标。

J=1一(假阳性率+假阴性率)=(灵敏度+特异度)一1

( 6) 似然比( 1i kel i hood r at i o，LR)

在统计学中。将在某种条件下发生某一事件的概 率称为条件概率。在筛检和诊断试验评价中．灵敏度、 特异度、假阳性率、假阴性率等都可被看作条件概率。 条件概率在Baves公式中又被称为似然度。两个似然度之比．称为似然比。即病人中出现某种检测结果的概率比非病人中出现相应结果的概率之比．说明病人 出现该结果的机会是非病人的多少倍。有阳性似然比 ( LR+) 和阴性似然比( LR一)之分。一项诊断效率高的 诊断方法应该是真阳性率高，假阳性率低。这二项之 比称为该诊断的阳性似然比。阳性似然比愈大．诊断的价值也愈大。阴性似然比是假阴性率与真阴性率之 比。阴性似然比越小，则诊断试验价值越大。

( 7)符合率( coi nci dence r at e)也称准确率或粗一 致性( cmde agr e ement)，该指标是指试验结果的真阳 性和真阴性人数占受试者总人数的比例。符合率越 大，该试验价值越高。

一个诊断试验判定的结果与规范的标准诊断的 结果相比时。二者相同的百分率也叫符合率。