盘点几大已经上市的表观遗传学药物

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表观遗传是一种广泛发生于肿瘤中的现象，其在恶性肿瘤异质性的形成和维持中发挥着重要作用，研究表观遗传学对于肿瘤的个性化治疗具有重要意义。表观遗传靶点是未来十年里较有前景性的一类药物靶点，建立高通量药物筛选模型来筛选鉴定能抑制表观遗传相关酶的小分子药物对于药物研发至关重要。根据网络上的资料，目前已经上市的表观遗传药物主要有以下几种：

表观遗传现象主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、 染色体重塑和非编码RNA调控等，表观遗传靶点和肿瘤学研究相关，并且在代谢、神经、炎症和心血管性疾病的治疗中具有一定潜力影响。多年来，表观遗传酶类一直是药物发现和开发的重要靶点，建立以该酶类为靶点的药物筛选模型有有助于医药研发。而且近来表观分析的技术和方法飞速发展，加上各大制药公司增大投资额，正在加速这类治疗药物在临床上的使用。美迪西可以为客户提供从分子、细胞、离体标本和整体动物水平的药物筛选服务，在抗肿瘤、免疫性疾病、抗炎、心血管疾病、镇痛和糖尿病等研究领域建立了相对成熟的药物筛选模型，既包括微量、快速、高自动化的新型高通量初筛模型，又包括深入筛选的各级复筛模型，形成了高效、多层次的新药筛选平台。

研究发现许多特定基因的甲基化水平改变对于抗肿瘤药物疗效产生影响，药物需要经过药代动力学过程到达作用靶位发挥治疗作用。一方面DNA甲基化可能调节ADME基因表达，另一方面药代动力学的ADME基因由于受到癌症疾病状态等影响也可能发生甲基化水平改变。目前各种有DNA去甲基化作用的化合物已被设计出来，特别是有作用于DNMT靶点的DNMT抑制剂，可重新激活高甲基化的肿瘤抑制基因，已有很多药物被开发出来。

一、DNMT抑制剂

（1）Vidaza（azacitidine）

阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，为核苷代谢抑制剂，可以促使DNA低甲基化，以实现抗肿瘤的效果。该药用于治疗以下FAB骨髓增生异常综合征（MSD）亚型：顽固性贫血（RA）或顽固性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）（如果伴随中性粒细胞或血小板减少则需要输血），顽固性贫血伴原始细胞过多（RAEB），顽固性贫血伴原始细胞过多转化（RAEB-T）和慢性细胞白血病。阿扎胞苷由新基研发，首先于2004年5月19日获FDA批准上市，之后于2008年12月17日获EMA批准上市，于2011年1月21日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由新基在美国上市销售，商品名为Vidaza。

（2）Dacogen(decitabine)

地西他滨是一种核苷代谢抑制剂，用于骨髓增生异常综合征（MDS）患者的治疗。由日本卫材药业研发，最早于2006年5月2日获FDA批准上市，之后于2012年9月20日获EMA批准上市，由卫材在美国的上市销售，商品名Dacogen。

组蛋白的翻译后修饰有磷酸化、泛素化、甲基化和乙酰化。其中甲基化和乙酰化是最常见的组蛋白修饰方式。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)两个家族的酶调控。在药物靶点选择方面，应用DNMT抑制剂和组蛋白HDAC抑制剂的时间可追溯到1987年，而通过新的表观遗传机制包括BET抑制剂，赖氨酸特异性脱甲基酶1A (LSD1 /KDM1A)抑制剂，异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变抑制剂，组蛋白甲基转移酶(HMT)和蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)抑制剂等。

二、HDAC抑制剂

（1）Chromadax(romidepsin)

罗米地辛为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可引起乙酰化组蛋白的蓄积，诱导细胞周期停滞和某些癌细胞株凋亡，其IC50值在纳摩尔级别。该药用于已接受至少1次系统治疗的患者的皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL）和已接受至少1次先导治疗的外周T-细胞淋巴癌（PTCL）。罗米地辛由新基公司开发，于2009年11月5日获FDA批准上市。由新基公司在美国销售，商品名为Istodax。

（2）Zolinza (vorinostat)

伏立诺他是一种组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，通过抑制HDAC活性有助于减缓或终止癌细胞生长基因的激活。该药适用于有进展性，持久性或复发性皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL）患者正处于或在两个系统治疗后的皮肤表现的治疗。该药由默沙东（MSD）研发，于2006年10月6日首次获得FDA批准上市，之后于2011年7月1日获得PMDA批准上市，该药由默沙东在美国上市销售，在日本则由默沙东联合日本大鹏制药联合上市销售，商品名均为Zolinza。

（3）Beleodaq (belinostat)

Belinostat是一种HDAC抑制剂，选择性引起乙酰化组蛋白和其他蛋白质在肿瘤细胞中累积，适用于治疗复发性或难治性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。该药最初由CuraGenPharmaceutical研发，之后由Spectrum Pharmaceuticals 和TopoTarget（后并入Onxeo）联合研发，于2014年7月3日获FDA批准，由Spectrum在美国上市销售，商品名为Beleodaq。

（4）爱谱沙 (西达本胺)

西达本胺是HDAC抑制剂，用于复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗。西达本胺在中国批准上市，是中国少有创新药。该药由深圳微芯生物技术有限责任公司研发，于2014年12月23日获CFDA批准，由微芯生物在中国上市销售，商品名为爱谱沙/ Epidaza。

三、IDH抑制剂

（1）Idhifa (enasidenib)

Enasidenib是由Celgene公司和Agios制药公司联合开发的用于治疗罹患复发性或难治性急性骨髓性白血病(AML)且带有IDH2突变的成人患者的新药。该药于2017年8月1日获得美国FDA的批准上市，商品名为Idhifa。enasidenib（以前称为AG-221）属于一个新兴的表观遗传学类药物。这些药物的工作，纠正错误的基因活动源于DNA被包装在细胞的方法模式。

（2）Tibsovo (ivosidenib)

Ivosidenib（AG-120）是一种口服的选择性突变IDH1蛋白抑制剂，用于治疗患有IDH1突变的癌症患者的高度针对性的研究药物。开发公司为新基、Agios Pharmaceuticals。适应症为胆管上皮癌，急性骨髓性白血病。该药被认为是孤儿药。2018年7月20日 ， Agios Pharmaceuticals宣布，其抗癌药物ivosidenib（商品名 Tibsovo）获得美国FDA的批准，用于经雅培RealTime IDH1伴随诊断试剂盒证实存在易感异柠檬酸脱氢酶-1突变的复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者，Tibsovo是一种针对IDH1酶的口服靶向抑制剂，此次批准，使Tibsovo成为首个也是唯一一个获得FDA批准治疗IDH1突变R/R AML的药物。

已经上市的表观遗传药物除了上述之外，还有一款即将上市的EZH2抑制剂—Epizyme(Tazemetostat)。EZH2 是一个甲基化转移酶，由于其在人类肿瘤中存在广泛的突变和失调，成为表观遗传学领域倍受关注的抗肿瘤靶点。

Tazemetostat是一款first-in-class，EZH2抑制剂，该药的未来上市不仅给上皮样肉瘤患者带来创新疗法，而且标志着表观遗传药物的又一次突破。2019年05月30日，Epizyme公司已向FDA递交tazemetostat上市申请，申请加速批准用于转移性/局部晚期上皮样肉瘤，Epizyme将于2019年下半年启动一项全球多中心验证性临床以支持tazemetostat完全批准，同时2019年Q4该药物将会递交滤泡性淋巴瘤适应症的上市申请。