研究发现可变淋巴细胞受体可以治疗脑胶质瘤

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脑胶质瘤是一种中枢神经系统最常见的、预后较差的原发性恶性肿瘤，其高增殖和侵袭行为是当今的治疗难点，肿瘤的侵袭性是肿瘤细胞与宿主及细胞外基质相互作用的复杂过程。近日有研究发现从七鳃鳗和盲鳗体内提取的一种新型受体--可变淋巴细胞受体(VLR)可以靶向细胞外基质，在胶质母细胞瘤的小鼠肿瘤模型治疗上取得了良好效果。

1、什么是可变淋巴细胞受体

被广泛用于癌症、炎症和自身免疫等疾病的诊断和治疗的单克隆抗体，通常是指来自单一B细胞克隆或杂交瘤细胞的抗体，尤其是人源化单克隆抗体的出现在很大程度上减弱了异源单克隆抗体的排斥反应，使抗体药物在临床应用得以实现。但是随着抗体药物研发及应用的深入，免疫球蛋白昂贵且复杂的生产工艺及其分子本身的物理和化学性质的局限性逐渐暴露出来，于是人们在探索可以作为免疫球蛋白的替代物。

21世纪初在以七鳃鳗和盲鳗为代表的无颌类脊椎动物中发现了一类不同于Ig的特异性抗原受体，由于这类具有高度多样性的抗原受体在激活的类淋巴细胞中表达，因此其被命名为可变淋巴细胞受体。研究者认为与Ig相比，VLR更适合作为抗体试剂或药物应用于生物技术及医学领域。目前制备单克隆VLR技术还处在实验室研发阶段，采用哺乳动物的细胞实现VLR的异源表达是一种方法，但是这种方法不仅操作复杂，生产费用还十分昂贵不适合大规模制备单克隆VLR。由于原核表达系统不具有真核生物分泌蛋白合成所需的内膜系统，并且缺乏有效的蛋白质氧化折叠机制，因此有研究者采用酵母表达VLR。采用酵母表达系统制备VLR，为研究基于VLR的适应性免疫系统提供了重要的工具。美迪西拥有多种蛋白表达系统，包括原核蛋白表达系统、酵母蛋白表达系统、昆虫细胞蛋白表达系统（杆状病毒）和哺乳动物细胞蛋白表达系统，具备多种融合技术，可以为客户在蛋白表达与纯化方面提供多种选择。

2、VLR治疗脑胶质瘤小鼠肿瘤模型的研究

VLR可靶向细胞外基质（ECM），细胞外基质是一种大分子网络，为它们所包围的细胞提供结构。为了测试ECM靶向药物递送的潜在益处，研究者首先将该概念应用于无法治愈的胶质母细胞瘤（GBM）。胶质瘤是神经外科治疗中极富挑战性的肿瘤之一，显微手术只能做到肉眼切除，而不少呈“树根状”生长的脑胶质瘤细胞浸润到正常脑组织内，成为无法全切的根源；放疗副反应及化疗毒性反应、“多耐药性”尚无法解决。

随着分子生物学肿瘤免疫学、生物化学和生物技术的发展，脑胶质瘤的治疗开始从传统的手术联合放化疗的综合治疗逐渐深入到从分子水平针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点进行治疗，即靶向治疗。最近的研究表明GBM靶向免疫治疗通过白细胞介素-13（IL-13）靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在选定的患者中可以在短时间内产生显著效果，并且证实了靶向硫酸软骨素蛋白多糖4的CAR T细胞在小鼠模型中的功效。 因此，这针对GBM，特别是ECM组件可以提供新的治疗策略。

假设GBM中病理暴露的脑ECM可以作为治疗目标，该研究小组使用胶质母细胞瘤的小鼠模型，用与多柔比星结合的VLR作为治疗药。结果发现，该治疗下的实验组小鼠相较于对照组小鼠明显延长了生存期。在全身给药后，P1C10（靶向脑ECM的靶向VLR候选物）特异性地在具有甘露醇破坏的BBB的脑中和在两种不同的颅内成胶质细胞瘤模型中的破坏的BBB区域累积。 该研究证明，VLR可用于选择性地靶向病理暴露的脑ECM并递送药物有效负载。展望未来，研究人员希望尝试将VLR与其他类型的抗癌药物（包括免疫疗法中使用的那些药物）结合起来，以了解这些分子如何与多种多样的治疗方法协同工作。

脑胶质瘤的发生和发展的机制较为复杂，设计多种免疫分子、多个信号传导通路，所以选用有协同作用的不同靶向药物或者联合几种治疗方式，并实施个体化治疗将有助于提高疗效。VLR有望开发为抗体类药物，将VLR用于治疗脑胶质瘤小鼠肿瘤模型的研究取得了一些良好效果，其应用前景非常可观。相信在未来，以VLR为基础的、全新的抗体时代即将到来。

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