降钙素原在颅内感染中的临床应用研究进展

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降钙素原(PCT)作为一种新型炎症指标，目前正逐渐被广泛应用于临床，在颅内感染尤其是细菌性感染和病毒性感染诊断中，可能具有优越的敏感性和特异性。近年来研究证实，Pc．r在颅内感染的诊断、病情评估、预后、鉴剐诊断及指导用药等方面扮演着越来越重要的角色。因此，奉文就PCT的分子结构及来源、代谢特点、生物学特性以及在颅内感染中的临床价值作一综述。

颅内感染是临床上常见的危急重症之一，也是常见的中枢系统感染性疾病，治疗不及时常留下严重后遗症甚至危及患者生命。早期诊断对于提高治愈率、改善预后具有重要意义。降钙素原(procalcito-nin，PCT)是新近发现的一种人类降钙紊前体物质，1984年首次被报道。自1993年Assieot等【首次报道PCT可作为细菌感染的早期标志物以来，PCT现已广泛应用于各种感染性疾病的诊断。PCT在病情程度、治疗效果、疾病预后的评价及抗生素的指导使用中的应用也成为近年来的研究热点

1 PCT的分子结构及来源

PCT由位于l1号染色体上的CALC—I基因编码，通过选择性剪接生成CALl3一ImRNA，转录后在甲状腺滤泡旁细胞粗面内质网翻译成PCT前体。PCT前体进入内质网，经糖基化和特异性酶切除N一末端的信号肽，生成含116个氨基酸残基，其蛋白质氨基酸序列1—57为N一残端，6o～91为降血钙素，96—116为降钙蛋白的PCT，为相对分孑质量为13000的糖蛋白。其tin为2O一24h。

正常情况下，PCT主要由甲状腺的髓质细胞分泌，血浆中PCT的含量极少(低于0．1g／L)。但近年来有研究表明小细胞肺癌、甲状腺切除的脓毒血症患者的PCT水平均可升高，提示甲状腺C细胞以外的其他细胞如肝脏的巨噬细胞和单核细胞，肺、肠道组织的淋巴细胞以及内分泌细胞等也可合成和分泌PCT。也有研究提示细菌内毒素是诱导PCT产生的重要刺激因子，对健康志愿者静脉注射小剂量内毒素，注射2h后血浆中即可测得PGT，12-48h达到高峰，2—3d后恢复正常水平。

2 代谢特点

PCT的生成非常快。最初升高后，PCT值的下降取决于其在血浆中的衰减和新生成的PCT问的相互平衡。血浆中的PCT非常稳定，收集标本室温下24h后PCT水平大约下降12％，在4大约下降6％。因此，PCT可用常规实验室方法收集而不需特殊的储存条件。至今为止还尚未确定PCT排出的特定途径，临床数据表明严重肾衰竭患者的血清PCT并不大量升高，其降低与健康受试者的血清PCT水平的降低无显著性差异，清除PCT的t，也并没有显著延长，提示PCT经肾脏排出很少。

3 生物学特性

PCT的生物学作用尚不完全清楚，目前认为PCT是一种非甾体类抗炎物质，具有抗炎作用，并在调控细胞因子网络中发挥着重要作用。但是，Nylen等发现PCT不仅是重要的炎性标志物，而且参与了炎性反应。多项研究认为PCT是一种继发性炎症递质，可能是炎症级联反应中的次级炎症因子，本身不能启动炎症反应但能放大炎症反应。

菌、真菌及寄生虫感染、系统炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症、败血症、创伤等发生时，PCT水平显著增高，其浓度可达正常水平的几倍甚至上万倍，全身细菌感染患者血清PCT水平升高比c反应蛋白(cnP)及其他炎性因子出现早，血清PCT在感染后2h就能出现升高，6h急剧上升，8～24h维持高水平]，而在病毒感染、肿瘤、自身免疫性疾病等患者的血液中仅维持在正常范围或者略有轻度增高。

4 在颅内感染中的价值

上述生物学特性决定_rPCT棚过去传统的一些非特异性炎症指标如体温、外周血白细胞汁数、CRP等更灵敏，具有更好的诊断性和预测性’‘。

探寻快速有效的辅助诊断手段，对临床鉴别不同病原体腩膜炎有重要意义。众多研究证实，PCT的增高可作为机体受细菌感染后急性期的标志蛋白，对鉴别感染性质有重要意义。目前PCT已成为鉴别细菌与病毒性感染的研究热点，特别是细菌性与病毒性脑膜炎的鉴别。此外PCT的浓度与感染的严重程度呈正相关，能较好的评价颅内感染程度、预后及指导临床抗生素应用。

4．1早期诊断 PC31对颅内感染的临床早期诊断：具有重要意义，并被认为是鉴别细菌感染和病毒感染最具敏感性和特异性的标记物”。研究发现PCT在细菌感染早期浓度升高转CRP早6h细菌性脑膜炎患者的PCT明显高于病毒性脑膜炎。国外的多项研究发现在颅内感染的儿童患者中，高水平的PCT被认为是早期诊断细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎最灵敏的独立生物学预测指标。Lorrot等阻研究发现53例细菌性脑膜炎患儿的血清PCT明显高于274例病毒性脑膜炎患儿。进一步研究发FCT断脓性脑膜炎的阳性率达100％’，并认为PCT可作为化脓性脑膜炎和病毒性脑膜炎早期鉴别诊断的依据。国内学者的研究同样证实在儿童患者中，PCT能鉴别病毒性脑膜炎与细菌性脑膜炎。成人脑膜炎患者的相关研究也支持这一观点[43。Viallon等对105例脑膜炎患者的研究证实，血清PCT水平是区分成年人细菌性和病毒性脑膜炎最好的指标。国外有研究表明在细菌性脑膜炎中PCT假阴性率要低于细菌性脑膜炎评分(bacterialmeningitisscore，BMS)[z63。并有相关研究证明血清PCT检测可用于脑室细菌感染的诊断”。Jereb等则研究认为，以脑脊液PCT~O．5L为阈值，其阳性预测值可达到100％。关于PCT的多项Meta分析研究数据显示，细菌性脑膜炎和血清PCT之间有明显相关性，同时发现以PCT≥0．5g／L为阈值，PCT诊断细菌感染的敏感性为86．27％～99．0o％，特异性为71．64％～92．01％，以PCT~2．0g／L为阈值，PCT的诊断特异性能提高到97O1％_，但敏感性会有所下降。因此，以血清和脑脊液PCT≥0．5}LL为阈值可能是诊断中枢神经系统绌菌蠛染的可靠指标。

然而也有研究表明在细商性和非纲荫性颅内感染的患者血清及脑脊液中PCr水平元明差异”。小样本儿童和成人细菌性颅内感染患者的血清PCT水平较低，还有一些研究并没有发现PC’F是诊断细菌性颅内感染的敏感性指标，特别是在成年患者中”，这可能与样本量小有关。有研究认为颅内感染患者的脑脊液中PCT增加是非特异性的，并会随着治疗有效而降低，所以只能用于疾病的随访。细菌性颅内感染患者脑脊液中PCT不高的原因，可能与PCT分子量较大．不容易透过血一脑脊液屏障有关，这同时也提示脑组织本身可能不能合成或分泌PCT_。j。此外，也可能由于新生儿期免疫器官及免疫功能发育不成熟或对感染不敏感而不能产生PCI，故研究结果显示PCT对新生儿化脓性脑膜炎诊断敏感性较羞J。国内有研究发现结核性脑膜炎患儿血清PCT检测结果全部阴性，导致这样检测结果的原因可能是由于结核杆菌的致病作用主要依靠菌体成分，而不是能诱导PCT产生的内、外毒素’，但也有研究认为这样的检测结果，跟研究使用的半定量检测法和以PCTI>0．5g／L作为阈值有关，若使用定量检测法及将诊断阈值定为PCT<0．5g／L，诊断的敏感性及阳性率则会有所提高。研究表明治疗后48～72h，PCT水平小于治疗时所测得的水平，但并没有降至对照组的正常值。这一发现表明，发病后治疗48—72h内的血清PCT水平仍可以用于诊断，远低于病原学诊断所需要的时间。

应注意的是，PCT不能判断颅内细菌感染的类型，也不能区分颅内细菌、病毒混合感染以及病毒感染继发细菌感染，若是细菌、病毒混合感染，按PCT水平会被诊断为细菌感染；若是病毒原发，后继发细菌感染，也将诊断为细菌感染。

4．2病情及预后评估 PCT水平随着细菌性颅内感染的炎症反应严重性的增加而增高，且检测不受临床用药影响，因此可以有效地评价病情的严重程度、进展情况、疗效和预后。多项研究表明，血清PCT水平增高的幅度与患者感染的严重程度和器官功能障碍情况呈直线正相关。有研究发现，合并呼吸衰竭、脑水肿、多器官功能障碍等的病毒性脑膜炎患者PCT为阳性”』。合并严重败血1症、脓毒血症及感染性休克的纵菌性脑膜炎患儿血清PCT水平明显成倍高于未合并败血症及仅合并轻度败血患儿”。严重化脓性脑膜炎患者具有与脓毒m症相类似的高水平血清PCT值。若PCT水平比前1天下降了3O％以上并维持几天(至少3d)，则与感染的临床改善相关。进一步与预后相关性的研究证实血清PCT可以作为判断化脓性脑膜炎预后的指标]”J，持续高水平的PCT提示病情恶化或预后不佳甚至危及生命，例如细菌性脑膜炎存活患者的PCT水平明衄低于死亡患者”。有研究报道l9例PC3’>100g／L者中有l6例死亡，而16例PCT<100g／L者中仅2佣死亡。因此，PCT可作为判断颅内感染病情严重程度和预后的指标。

4．3指导临床抗生素应用 有研究显示抗生素治疗有效时，PCT的降低早于临床症状的改善。血清PCT水平的变化是评价急性细菌性脑膜炎抗生素疗效的有价值参数J。如PC1’水平持续升高表示炎症处于上升期或提示病情趋于恶化，有必要进一步进行其他检查，改变治疗方案。相反PCT水平下降则说明病情逐渐转好，炎症和感染得到有效控制，抗生素治疗有效。但目前有关血清PCT在急性细菌性脑膜炎治疗期间动态变化的数据较少。Dubos等”报道了急性细菌性脑膜炎患者治疗48h后，平均血清PCT水平从1．75L降低到1．05g／L。多项研究表明动态监测PCT水平对抗生素的应用有明确指导作用，可以减少不必要的抗生素应用，缩短应用时间，防止耐药发生，减轻患者的经济负担。Christ—Crain等研究结果显示，根据PCT水平指导抗生素应用的患者比例减少47％，平均每个患者的抗生素花费减少52％。目前认为，当PCT<0．1g／L时提示缺乏细菌感染，应避免应用抗生素；0．21g／L≤PCT<0．25g／L提示细菌感染不可能，不提倡应用抗生素；0．25g／L≤PCT<0．5g／L提示细菌感染可能，建议应用抗生素；PCT>~0．5g／L提示细菌感染存在，强烈建议应用抗生素；PCT≥10g／L提示脓毒血症等严重感染，需考虑选用相对高级的抗生素，且多需联合用药。但现有关PCT检测值指导不伴外周细菌感染的单纯性颅内感染患者的抗生素治疗研究极少，临床上多采用上述检测值范围指导伴有外周细菌感染的颅内感染患者的抗生素应用。

5小结

综上所述，PCT作为一种新的炎症指标已被广泛认可。对于颅内感染的早期诊断、病情评估、预后、鉴别诊断及指导用药等方面均有重要的参考价值。PCT具有优越的敏感性和特异性，适当抗生素治疗后其检测值能迅速下降，这些特点使其具有降低住院治疗后行腰椎穿刺检查评价治疗效果的价值，虽不能完全取代腰椎穿刺检查，但能在一定程度上减少腰椎穿刺术等有创操作次数，降低其所带来的风险和患者的痛苦，并能降低相关医疗成本。但是现在因监测PCT水平的方法并未统一，不同的检测方法和结果必然会带来实验数据的差异。PCT在鉴别不同的细菌感染病原体上仍存在局限性，以及关于脑脊液PCT的检测研究较少，研究的样本量小，并且研究的结果各有不同，使得脑脊液PCT水平能否作为诊断颅内感染的特异性指标仍有争议。PCT对于各种不同感染的阳性诊断值以及对抗生素的应用指导缺乏统一的检测标准，因此这些局限性使得PCT成为指南性指标还需要更多的证据。我们将继续对PCT保持期待和关注，并通过更多研究明确这一新型的生物指标。

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