降钙素原和Ｃ-反应蛋白对儿童全身和局部细菌感染的诊断...

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摘要目的探讨降钙素原（ＰＣＴ）和Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）对诊断全身和局部细菌感染的价值。方法检索２０１１年１月至２０１２年６月在深圳市儿童医院住院病史系统中感染性疾病患儿的资料，分为全身细菌感染组（血培养阳性的严重脓毒症和败血症），局部细菌感染组（急性化脓性扁桃体炎、泌尿系感染及化脓性骨关节炎），病毒感染组（传染性单核细胞增多症和手足口病）。比较各组ＰＣＴ、ＣＲＰ水平和阳性率的差异。绘制受试者工作曲线（ＲＯＣ），计算曲线下面积（ＡＵＣ），评估ＰＣＴ和ＣＲＰ对全身和局部细菌感染的诊断价值。结果１４８例患儿进入分析，全身细菌感染组１９例，局部细菌感染组５５例，病毒感染组７４例。ＣＲＰ水平（ｍｇ·Ｌ-１）、ＰＣＴ水平（μｇ·Ｌ-１）和ＰＣＴ阳性率局部细菌感染组低于全身细菌感染组（ＣＲＰ：２１３５ｖｓ７６０，Ｐ＝０００１；ＰＣＴ：０１０ｖｓ２８０９，３２７％ｖｓ１００％，Ｐ均＜０００１）；ＣＲＰ水平和阳性率局部细菌感染组高于病毒感染组（２１３５ｖｓ４０，７３１％ｖｓ２７０％，Ｐ均＜０００１），ＰＣＴ水平和阳性率局部细菌感染组与病毒感染组差异无统计学意义。３组ＷＢＣ计数差异无统计学意义；ＷＢＣ阳性率全身细菌感染组高于病毒感染组（８４５％ｖｓ５４０％，Ｐ＝００１７），局部细菌感染组与全身细菌感染组、病毒感染组差异无统计学意义。ＰＣＴ水平和阳性率局部细菌感染合并全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ）患儿显著高于不合并ＳＩＲＳ者（０４０ｖｓ００８，Ｐ＝０００２；６００％ｖｓ１７１％，Ｐ＝０００１），ＣＲＰ水平和阳性率无显著差异。ＰＣＴ和ＣＲＰ诊断全身细菌感染的ＲＯＣＡＵＣ分别为０９９和０８４；诊断局部细菌感染的ＲＯＣＡＵＣ分别为０５４和０７８。

结论ＰＣＴ是识别全身细菌感染和监测局部细菌感染进展而合并ＳＩＲＳ的敏感指标。鉴别局部细菌感染时，ＣＲＰ较ＰＣＴ敏感。

感染是儿科临床的常见问题，鉴别细菌和病毒性感染是临床的重要课题。ＷＢＣ、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）是细菌感染的经典指标，升高提示细菌感染，但其敏感度和特异度有局限性。近年研究表明降钙素原（ＰＣＴ）是识别细菌感染的敏感指标，全身性细菌感染患者血清ＰＣＴ水平升高，病毒感染时则不升高；根据ＰＣＴ可指导抗生素使用。但在局部感染时ＰＣＴ水平较低，ＰＣＴ是否对所有细菌性感染均能敏感识别尚不明确。临床工作中发现，部分感染性疾病患儿，尤其是局部感染时ＰＣＴ与ＷＢＣ、ＣＲＰ水平改变趋势不一致，甚至矛盾。

１方法

１．１研究设计回顾性收集不存在歧义的反映全身和局部细菌感染性疾病病例，分析ＰＣＴ，ＣＲＰ对全身和局部细菌感染的诊断价值，以病毒感染性疾病作为对照。

１．２组间疾病的选择和条件全身细菌感染组（２种疾病）：具有感染的临床症状同时血培养阳性的败血症和严重脓毒症病例。局部细菌感染组（３种疾病）：局部脓性渗出的急性化脓性扁桃体炎、化脓性骨关节炎，以及尿ＷＢＣ显著升高的泌尿系统感染病例，排除合并其他部位感染（如支气管炎或肺炎）病例；其中化脓性扁桃体炎排除ＥＢＶ感染（咽拭子、血ＥＢＶＤＮＡ及ＥＢＶ衣壳抗原ＩｇＭ、早期抗原ＩｇＭ阴性），化脓性骨关节炎病例中在病史中记载局部有脓性渗出者；本文在局部细菌感染组中以是否合并全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ）分为二个亚组。病毒感染组（２种疾病）：合并明显发热及ＳＩＲＳ的传染性单核细胞增多症（ＩＭ）和手足口病病例。

１．３感染性疾病的定义ＳＩＲＳ及严重脓毒症诊断标准参照文献；手足口病临床诊断及分型标准参照卫生部制定《手足口病诊疗指南（２０１０版）》；急性化脓性扁桃体炎、泌尿系统感染、化脓性骨关节炎和ＩＭ的诊断标准参照第７版《实用儿科学》。

１．４病历纳入和排除标准通过电子病案系统，初筛２０１１年１月至２０１２年６月在深圳市儿童医院住院的、年龄＞１月龄的、符合上述三组中所包含疾病选择和条件的连续病历；排除合并诊断肿瘤、外伤、心源性休克的病历。

１．５ＣＲＰ和ＰＣＴ检测方法ＰＣＴ定量测定试剂盒为ＶＩＤＡＳＢ．Ｒ．Ａ．Ｈ．Ｍ．ＳＰＣＴ（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ公司），采用酶联荧光分析（ＥＬＦＡ）法测定，灵敏度为０．０５μｇ·Ｌ-１。ＣＲＰ采用散射比浊法测定，深圳国赛生物技术公司提供试剂，在ＮｅｐｈｓｔａｒＰｌｕｓ三通道特定蛋白分析仪完成。均严格按照试剂盒说明书及仪器操作规程。

阳性判别标准：ＷＢＣ：＞１２×１０９·Ｌ-１或＜５×１０９·Ｌ-１；ＣＰＲ：＞１０ｍｇ·Ｌ-１；ＰＣＴ：＞０．２５μｇ·Ｌ-１。１．５资料截取对符合入选标准的病例截取以下资料用于分析：一般情况：年龄、性别等；感染的部位和程度；入院时点的发热病程、体温的峰值、ＷＢＣ、ＣＲＰ和ＰＣＴ等指标。

１．６统计学方法正态分布计量资料以ｘ珋±ｓ表示，组间比较采用ｔ检验。非正态分布计量资料采用中位数（Ｐ２５～Ｐ７５）描述，组间比较采用ＭａｎｎＷｈｉｔｎｅｙＵ检验。计数资料以百分比表示，率的显著性采用χ２检验，Ｐ＜０．０５为差异统计学意义。通过软件绘制接收者特征工作（ＲＯＣ）曲线，计算曲线下面积（ＡＵＣ），评价ＣＲＰ、ＰＣＴ诊断全身和局部细菌感染的敏感度和特异度，计算Ｙｏｕｄｅｎ指数。采用ＳＰＳＳ１６０软件进行统计分析。

２结果

２．１一般情况１４８例患儿进入分析

全身细菌感染组１９例，其中严重脓毒症１１例（男６例，女５例），中位年龄５月龄（２月龄至５岁），均合并脓毒性休克在ＩＣＵ治疗，血培养：铜绿假单胞菌５例，肺炎链球菌、弗氏柠檬酸杆菌、沙门菌Ｄ群、脑膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、溶血葡萄球菌各１例；败血症８例（男６例，女２例），中位年龄６月龄（１月龄至１岁），为非ＩＣＵ治疗病例，血培养大肠埃希菌３例，无乳链球菌、头状葡萄球菌、藤黄微球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌各１例。

局部细菌感染组５５例，合并ＳＩＲＳ２０例，单纯局部细菌感染３５例。急性化脓性扁桃体炎２５例（男１５例，女１０例），中位年龄３（１～７）岁。泌尿系统感染１９例（男１２例，女７例），中位年龄２（１～７）岁，尿培养阳性１０例；化脓性骨关节炎１１例（男４例，女７例），中位年龄９月龄（１月龄至８岁），其中化脓性关节炎７例，急性骨髓炎４例；４例局部脓液培养阳性，３例金黄色葡萄球菌，１例肺炎克雷伯菌。

病毒感染组７４例，其中ＩＭ２２例（男１３例，女９例），中位年龄５（２～８）岁；手足口病５２例（男３２例，女２０例），中位年龄２岁（１０月龄至７岁），其中重型３１例，危重型２１例。

２．２各组ＷＢＣ、ＣＲＰ和ＰＣＴ指标的比较如表１所示，ＣＲＰ水平、ＰＣＴ水平和ＰＣＴ阳性率局部细菌感染组显著低于全身细菌感染组（Ｐ均≤０．００１），ＣＲＰ阳性率两组差异无统计学意义；ＣＲＰ水平及阳性率局部细菌感染组显著高于病毒感染组（Ｐ均＜０．００１），ＰＣＴ水平和阳性率与病毒感染组差异无统计学意义。３组ＷＢＣ计数差异无统计学意义；ＷＢＣ阳性率全身细菌感染组高于病毒感染组（８４５％ｖｓ５４０％，Ｐ＝００１７），局部细菌感染组与全身细菌感染组、病毒感染组差异无统计学意义。

进一步分析各组内不同疾病的上述指标的差异，在局部细菌感染组内３种疾病ＷＢＣ水平差异无统计学意义，病毒感染组ＩＭ和危重型手足口病ＷＢＣ水平显著高于重型手足口病（Ｐ分别为０．００７、０．００６）。全身细菌感染组（２种疾病）、局部细菌感染组（３种疾病）及病毒感染组（２种疾病）各组内ＣＲＰ水平及阳性率差异均无统计学意义。ＰＣＴ水平局部细菌感染组化脓性骨关节炎显著低于化脓性扁桃体炎（Ｐ＜０．００１）及泌尿系统感染（Ｐ＝０．００６）；全身细菌感染组及病毒感染组组内各疾病ＰＣＴ水平差异均无统计学意义。

局部细菌感染合并ＳＩＲＳ２０例的ＰＣＴ水平和阳性率均高于３５例不合并ＳＩＲＳ患儿，０．４０（０．１２，０．６９）ｖｓ０．０８（０，０．２３），Ｚ＝-３．１１９，Ｐ＝０．００２；１２／２０ｖｓ６／３５，Ｐ＝０．００１；ＣＲＰ水平和阳性率与不合并ＳＩＲＳ患儿差异无统计学意义，２６．８０（１０．６～６８．８）ｖｓ２０．３０（７．６５，３８．３０），Ｚ＝-２．３９９，Ｐ＝０．１２１；１５／１９ｖｓ２１／３３，Ｐ＝０．２４９

２．３ＰＣＴ、ＣＲＰ的ＲＯＣ曲线 图１显示，以全身细菌感染组、局部细菌感染组和病毒感染组为对象、ＰＣＴ和ＣＲＰ诊断全身细菌感染的ＲＯＣＡＵＣ（９５％ＣＩ）分别为０．９９（０．９７～１．０）和０．８４（０．７１～０．９７）；以病毒感染组和局部细菌感染组为对象，ＰＣＴ和ＣＲＰ诊断局部细菌感染的ＲＯＣＡＵＣ（９５％ＣＩ）分别为０．５４（０．４４～０．６５）和０．７８（０．７０～０８７）。

表２显示，诊断全身细菌感染时，ＰＣＴ０．８８μｇ·Ｌ-１的界值可得到Ｙｏｕｄｅｎ指数最大值，敏感度为１００％，特异度为９１．３％；ＣＲＰ４６．４５ｍｇ·Ｌ-１的界值可以得到Ｙｏｕｄｅｎ指数最大值，敏感度７３．７％，特异度９０．５％。诊断局部细菌感染时，ＣＲＰ５．８５ｍｇ·Ｌ-１的界值可以得到最大的Ｙｏｕｄｅｎ指数，敏感度为８０．８％，特异度为６４．９％

３讨论

多项研究显示ＰＣＴ对指导严重脓毒症的诊断、抗生素治疗、判断预后的重要作用。对于局部感染，国外前瞻性研究表明ＰＣＴ指标可用于评估呼吸道感染患者抗生素治疗的安全性和有效性；国内也有类似研究报道。对于呼吸道感染，ＰＣＴ＞０２５～０５μｇ·Ｌ-１考虑细菌感染建议抗生素治疗；ＰＣＴ＞０５～２０μｇ·Ｌ-１有发展为严重脓毒症的风险；对于ＩＣＵ的脓毒症患者，ＰＣＴ＜０２５～０５μｇ·Ｌ-１，可停用抗生素。但也有不一致的研究结论和观点。ＰＣＴ用于鉴别局部细菌和病毒感染的价值，仍有争议。

本研究结果显示，全身细菌感染组ＰＣＴ水平显著升高，且阳性率高达１００％，证实ＰＣＴ是识别全身细菌感染的敏感指标。对于局部细菌感染，本组资料显示，化脓性骨关节炎患儿ＰＣＴ均未见显著升高；而急性化脓性扁桃体炎、泌尿系统感染患儿ＰＣＴ阳性率分别为３６０％和４７４％。提示不同部位或不同细菌感染，可能诱导不同的反应，导致ＰＣＴ水平改变的程度不同。局部细菌感染组ＰＣＴ水平和阳性率与病毒感染组差异无统计学意义。与Ｌｉｎ等报道较为一致，该研究认为局部细菌感染时ＰＣＴ不升或轻微升高，即使肺炎合并脓胸患者，血ＰＣＴ仅轻微升高。提示ＰＣＴ作为细菌感染的指标并非具有普遍性，对于局部细菌感染性疾病，ＰＣＴ指导抗生素使用有待商榷，应结合临床和其他炎症指标。本文数据还显示，局部细菌感染组ＣＲＰ水平和阳性率显著高于病毒感染组，提示诊断局部细菌感染时ＣＲＰ的作用优于ＰＣＴ。但仍需考虑本组资料病毒感染组ＣＲＰ也有２７０％的阳性率。

ＲＯＣ曲线分析显示，诊断全身细菌感染，ＰＣＴ０８８μｇ·Ｌ-１时敏感度１００％，特异度９１３％；ＣＲＰ４６４ｍｇ·Ｌ-１时，敏感度７３７％，特异度９０５％；ＰＣＴ的ＡＵＣ高于ＣＲＰ，诊断效能高于ＣＲＰ。诊断局部细菌感染，ＰＣＴ的ＡＵＣ接近０５，诊断效能较ＣＲＰ差；ＣＲＰ５８ｍｇ·Ｌ-１时敏感度８０８％，特异度６４９％；ＣＲＰ３０２ｍｇ·Ｌ-１时特异度可达９４６％，敏感度４０４％。结果符合文献报道。

本组资料显示，ＷＢＣ计数以及阳性率在局部细菌和病毒感染组无显著差异，尽管在全身细菌感染组ＷＢＣ阳性率高于病毒感染组，但病毒感染组ＷＢＣ也有较高的阳性率，而在严重脓毒症时ＷＢＣ降低的比例较高，提示仅ＷＢＣ计数作为鉴别细菌、病毒感染指标并不可靠，结果与文献相似。由于儿童外周血淋巴细胞与中性粒细胞正常值根据年龄变异较大，采用绝对计数的升高或降低将涉及更多年龄组别的设计，因此本研究未评价这两项指标。

全身性感染往往是局部感染进展的结果。但在早期，局部和全身性感染均表现为发热，临床很难鉴别。ＰＣＴ或ＣＲＰ是否可作为局部感染进展而出现ＳＩＲＳ、甚至严重脓毒症的指标，值得探讨。本文根据局部细菌感染是否合并ＳＩＲＳ进行分组，结果显示局部细菌感染合并ＳＩＲＳ患儿的ＰＣＴ水平及阳性率显著高于不合并ＳＩＲＳ患儿，而局部细菌感染是否合并ＳＩＲＳ，ＣＲＰ水平及阳性率差异不大，与胡凤华等研究结果相似。提示细菌感染上调ＰＣＴ水平的程度与感染是否引起ＳＩＲＳ及严重程度有关。

由于病原检测技术的限制、阳性率、混合感染以及感染／定植菌的区别等问题，细菌性呼吸道感染往往不易界定，因此本研究未纳入肺炎患儿。纳入研究的泌尿系统感染，根据尿ＷＢＣ较容易明确为细菌感染。有研究表明ＰＣＴ＜０２５μｇ·Ｌ-１对泌尿系统感染有很高的阴性预测价值。但本研究１０／１９例泌尿系统感染患儿（４例尿培养阳性）ＰＣＴ＜０２５μｇ·Ｌ-１。研究表明，ＰＣＴ有助于鉴别感染性和非感染性骨关节炎；细菌性骨关节炎患者，ＰＣＴ０１～０２５μｇ·Ｌ-１是诊断界值。而本研究１１例骨关节炎患儿ＰＣＴ均＜０１μｇ·Ｌ-１，考虑骨关节炎患儿入院时病程相对较长，对动态变化较大的ＰＣＴ指标的检测结果可能有影响。值得一提的是，未纳入骨关节炎组的１例合并金黄色葡萄球菌败血症和１例关节液体培养证实沙门氏菌Ｂ群感染的关节炎（且肥达试验阳性；考虑该患儿存在沙门氏菌败血症），ＰＣＴ分别为０９２和０６７μｇ·Ｌ-１。提示，全身性细菌感染时ＰＣＴ升高，而局部细菌感染不伴菌血症或明显全身炎症反应时，ＰＣＴ升高的显著性有可能不足以鉴别病毒感染性感染。

目前ＰＣＴ与病毒感染的相关研究主要针对呼吸系统疾病。对于单纯的呼吸道病毒感染，ＰＣＴ水平一般不超过０１μｇ·Ｌ-１。ＥＢＶ和肠道病毒感染患者ＰＣＴ水平少见报道。本研究发现，ＩＭ患儿ＰＣＴ多低于０２５μｇ·Ｌ-１，若以０１μｇ·Ｌ-１为界值，阳性率可达６８２％（１５／２２）。肠道病毒感染似乎也不引起ＰＣＴ的显著上调，但在危重型手足口病患儿，ＰＣＴ阳性率近５０％（１０／２１）。是否危重型手足口病导致神经源性肺水肿、心血管功能异常等因素影响ＰＣＴ水平而非病毒感染本身，以及ＰＣＴ能否作为危重型手足口病预后的指标之一，有待进一步研究。

总之，本研究提示ＰＣＴ是识别全身细菌感染的敏感指标。在局部细菌感染患儿，ＰＣＴ水平轻微升高或不升高，可能不足以与病毒感染性疾病相鉴别，需要结合临床及ＣＲＰ等炎症指标。对于局部细菌感染进展而合并脓毒症，ＰＣＴ可能作为监测指标。

本研究不足之处和局限性：由于病原检测技术的局限性，可能存在假阴性的混合感染；大部分患儿在入院前曾使用过抗生素，而有效的抗生素治疗可能导致ＰＣＴ值下降，可能对本文结果产生影响。

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