原料药研发生产中的残留溶剂种类及分析

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药物中的残留溶剂在Q3C中定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在原料药杂质分析过程中，残留溶剂的研究备受药物合成工作者的关注，因为有机溶剂的残留不仅带来残留溶剂本身的安全性问题，同时也与原料药的质量密切相关。

在原料药研发与生产过程中，按照理化性质可以将杂质分为在在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体（也就是残留溶剂），来源于生产过程中（通常是已知的或者已经鉴定的无机杂质）及可能会在原料药的生产过程中或储存期间有所增加的有机杂质这3类。对这3种类型的杂质分析对于原料药的质量控制至关重要。

1、原料药研发与生产中残留溶剂可能对人体的危害

ICH制定的残留溶剂指导原则根据它们对人体可能造成的危害分为以下4类：

（1）第一类溶剂：应避免的溶剂，为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物；

（2）第二类溶剂：应限制的溶剂，为非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性的试剂；

（3）第三类溶剂：低毒性溶剂，为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，残留量一般不高于0.5%；

（4）第四类溶剂：没有足够毒性资料的溶剂，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能去除，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性，除非被证明特别合理，在原料药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大应限制使用，以防止病人潜在的不良反应，使用低毒溶剂较为理想。

2、残留溶剂的分析方法

残留溶剂杂质分析方法一般应在实验室中放之前基本确定。分析方法开发工作不宜过早开展，工艺涉及的溶剂种类无法基本确定，溶剂种类变化过多会造成工作重复，浪费资源；故建议最好在工艺基本成熟，涉及溶剂种类变化不大时开始该项工作，并结合工艺需求优化方法。临床前CRO公司美迪西的分析化学和纯化分离团队为客户提供高质量的分析和纯化分离服务，如利用HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质。

残留溶剂杂质分析技术通常用色谱，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一的测定方法。生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。药物残留溶剂试验中的杂质分析中对于在试验中检出的不明峰（杂质）的确认，使用GC-MS行之有效。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型、纯度和溶解度。因此，有时溶剂是合成中非常关键的因素。在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体，由于其一般具有已知毒性，故较易选择控制方法。

对于原料药的杂质分析，应该找出整个合成步骤涉及的所有物料，包括起始物料、溶剂、过程中添加的试剂和助剂等，然后分析这些物料的理化性质。

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