对于速释制剂豁免品种应适当放宽的思考

cyandx

速释制剂豁免品种一致性评价应适当放宽

——一个喜欢酒后吹牛的药剂学工作者新篇

    最近研究了一下CDE公布的一致性评价药品豁免名单，结合自己参与的部分药品一致性评价研究工作，整理了一些思路，在此提出来供大家讨论。

    （一）最近公布的豁免品种名单总体共48个品种，共分成5种情况。

    第一种是不需参比制剂，仅仅依赖自研制剂的药学研究资料，可申请豁免BE，可称作纯豁免。此类共包含7个品种，笔者认为此类产品应扩大至维生素类制剂和一些营养补充剂均可归为此类。

    第二种情况是需要参比制剂，依赖参比制剂与自研制剂的药学研究资料，可申请豁免BE，可称有条件豁免，共包括8个品种。笔者认为这些品种定有遗漏，这里举3个例子。

    1.尼可地尔片明确是BCS 1类品种，该类品种在四种介质中5分钟的溶出即可达到100%（日本橙皮书资料），毋庸置疑是可以免BE的 ，豁免名单中应明确此类BCS分类为1类的品种可以豁免BE。

    2.盐酸赛庚啶片，这是在CDE公布的豁免名单草案中明确豁免BE的品种，正式公布豁免名单时不知什么原因却将其删除了。若经溶解性试验和渗透性试验证实该原料药确属BCS1类，也应准予豁免。

    3.盐酸加替沙星片（可能不在289名单）也是一个高溶解（10min溶出90%以上）和高渗透（文献数据：人体生物利用度96%）品种。

    笔者介入一致性评价品种不多，但上述3个例子均是笔者亲历品种，可想而知，还会有更多的类似品种属于此种情况，均应准予豁免BE。   

    第三种情况需要自证原料药的BCS分类，包括渗透性文献文献数据，凡属于BCS1类和3类可申请豁免, 共17各品种, 这种跟第二种情况类似。此次将豁免品种扩大至BCS3类，值得肯定，但品种也会有遗漏。第二和第三种情况的品种占速释制剂一致性评价品种的大多数, 建议CDE一致性评价办公室把工作做得再细些。

    第四种是豁免空腹BE。名单中仅规定了1个品种。笔者认为凡是要求餐后服用的药物，均应该豁免空腹BE。

    第五种是可豁免餐后BE品种。笔者认为凡是要求餐前服用的药物，均应该豁免餐后BE。因为在用药实践中为了防止胃刺激或其他原因，要求餐前用药，餐后用药的BE研究与实际用药情况不符。

    （二）溶出是体内吸收的前过程，通常情况下，只要溶出好，体内吸收自然好。这里想谈一下快速溶出的问题，对于速释制剂，假如自研制剂较参比制剂溶出快，又有文献资料证实在该剂量下没有明显的毒副作用，就没必要盲目追求溶出曲线一致性或者f2因子必须大于50%。简言之，自研制剂溶出快于参比制剂情况下。应该视其安全性风险，适当放宽放行。

    （三）要求处方成分及辅料用量的一致性问题。笔者认为，只要证明自研制剂处方原辅料之间相容性良好，对制剂的稳定性和溶出均没有明显影响，没有必要追求辅料及用量的一致性。仿制药有个仿制剂不仿标准原则，笔者认为还应该有个仿处方，不一定仿辅料及用量（辅料用量和种类）原则。

    （四）对于那些已经证实代谢产物为原型药物活性成分的药物，一致性评价BE研究不必追求原型药物BE的一致性。例如氯雷他定片，该药的活性成分是地氯雷他定，做人体BE时，24例已经可以证实服用自研制剂和参比制剂是等效的，而需要提供氯雷他定的BE数据，而由于原型药物体内吸收的变异性极大，需要花费上千万来完成上百例数据才能排除体内吸收的变异性的干扰，显然是劳民伤财！对这个项目而言，证实原型药物BE等效，对临床实践没有任何实质意义。

    一致性评价的目的是让人民用上放心药，我相信我国绝大多数的医药企业都是按照这个目标去做的。只是过于严苛（甚至超出FDA和其他发达国家）审评要求，不但不科学，反而会葬送掉30年来医药研发人员对我国医药行业贡献的心血。

    试想如果很多老药，即便宜又有效，而企业无能力投资对这些品种进行一致性评价（由于价格低，利润微薄，一致性评价又需要少则几百万的投资），那该是一个什么局面。

    总而言之，希望CDE一致性审评办公室工作做的再细些，在保证一致性评价质量的情况下尽可能保住近30年来我国药品研发追赶世界的科研成果，让广大的医护人员和患者能用上放心药。