新药研发的靶点之离子通道

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离子通道是重要的药物靶点之一，研究表明离子通道在基因水平的突变可导致包括神经系统、心血管系统和内分泌系统疾病在内的多种疾病，建立离子通道筛选模型来进行药物研发，有助于寻找出治疗这些疾病的高效药物。一些数据显示以离子通道作为靶标的药物可占总靶标的5%，而潜在的离子通道靶标药物将占总靶标的25%，因此开发离子通道为靶标的药物将具有广阔的市场前景。

离子通道是生命有机体保持正常功能的基石之一，其介导的生物电信号在心脏跳动、激素分泌、信号传导及认知记忆等所有生命过程中均起着关键作用。目前离子通道已跃居为仅次于GPCR的第二大药物靶点，而离子通道筛选模型可以大大地推进离子通道药物发现的进程。离子通道由肽链经多次往返跨膜形成的亚基组成，主要的离子通道有钙离子、钾离子、钠离子以及氯离子通道。离子通道参与许多疾病的发生发展，某一种疾病又与多种离子通道相关。美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务，包括从活性化合物发现，靶标验证，先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

有些离子通道就是药物作用的靶点（就是药物作用的地方），药物通过改变离子通道的构象（可以理解为空间结构）使通道开放或者关闭。例如阿米洛利阻断肾小管钠离子通道；硝苯地平阻断钙离子通道而降低细胞内钙离子的浓度。吡那地尔激活血管平滑肌钾离子通道，促使钾离子外流增加，导致细胞膜超极化（一种电位的变化，在细胞膜上的），是电压依赖型钙离子通道难易激活（就是难以发挥作用）。有些药物通过激活受体调控离子通道，受体与离子通道处于耦联状态。如激活N胆碱受体可引起钠离子通道开放；激活GABA受体可引起氯离子通道开放。

1、新型离子通道有望成为镇痛药物研发的靶点

离子通道对痛觉传递的影响早已有研究，近年来，病理生理学的发展揭示了多种镇痛新机理，包括外周敏感化、中枢敏感化等，从而又发现了多种新型离子通道，如参与外周调节的热敏性（VR1受体）、酸敏性（ASICs）、嘌呤敏感性（P2X受体）离子通道；神经元兴奋性调节的有电压门控Na+、Ca2+通道；脊髓和髓上调节的有谷氨酸NMDA受体；突触间递质释放调节的有γ-氨基丁酸A亚型（GABAA）受体和烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）。

这些离子通道分属不同的基因家族，很多是新近被证实的靶点，如VR1、P2X3受体和PN3/SNSNa+通道。能够选择性作用于这些靶点的新型分子有希望成为改善治疗指数的新型镇痛药。随着病理生物学、生物化学、分子生物学等药学相关学科的发展，复杂的痛觉传导途径已经在分子水平上获得新的认识，基础研究方面取得的突破性进展大大促进了新型安全有效镇痛药物的开发。基于这些新镇痛机理发展起来的新化合物具有潜在的治疗作用，有可能成为优良的临床药物。

2、钾离子通道有望成为胶质瘤化疗的新靶点

钾离子通道为组织细胞内分布最广、种类最多的离子通道，在细胞增殖、分化及肿瘤细胞的侵袭转移中起着关键作用。神经胶质瘤是颅内最多发的恶性肿瘤，目前其主要治疗方式为手术加术后放化疗，术后五年生存率较低，寻找其相关发病机制及化疗靶点具有重要意义。目前已有多项研究表明，多种钾离子通道在胶质瘤中呈特异性高表达，且与胶质瘤的增殖、分化有密切关系，一些钾离子通道可作为胶质瘤的诊断和预防因子，有望成为未来胶质瘤化疗的新靶点，研究钾离子通道与神经胶质瘤的关系对胶质瘤的诊断、预防和治疗有重要意义。

3、钙、钾离子通道有望成为2型糖尿病血管并发症的治疗新靶点。

血管并发症是糖尿病高死亡率的主要原因之一，尽管当前在临床上能有效控制患者血糖水平，但是糖尿病患者最终死亡于并发症。近年研究表明，血管平滑肌上钙、钾离子通道与糖尿病血管并发症的发生发展关系密切，因而探明其病理生理变化有重大意义，可为2型糖尿病血管并发症的治疗提供新的靶点。

心律失常是心脏猝死的主要因素，心肌离子通道病变是导致心律失常发生的主要机制。对Na+、K+、Ca2+通道，肌浆网钙调控系统，钠钙交换体过磷酸化等心肌离子通道病的主要分子生物学基础进行阐述，为寻找新型抗心律失常药物提供新的靶点。

近年来，支气管哮喘(简称哮喘)的全球发病率呈上升趋势，因此，哮喘发病机制及治疗靶点的相关研究也越来越深入和广泛。目前发现与哮喘相关的离子通道包括钙离子通道、钾离子通道、上皮钠离子通道、酸敏感离子通道及瞬时感受器电位通道等，因此这些离子通道有望成为哮喘的治疗靶点。

离子通道药物一直是全球药物研发的热点，离子通道也是继药物受体后的第二大类药物靶点。除上述研究之外，还有许多研究表明细胞膜离子通道的功能异常与心脑血管疾病、老年性痴呆、精神分裂症、重度抑郁症，糖尿病和癌症等的发生发展密切相关。因此调节离子通道的功能，纠正由基因（遗传）或疾病引起的病理改变，是药物治疗的一个重要手段。同时基于离子通道筛选的高通量药物筛选模型可以加快离子通道药物的研发和筛选。