他汀降脂药服用时有什么需要注意的？

Mr_胡先生

他汀类药物(简称他汀)为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可降低血清、肝脏、主动脉中的TC、VLDL-C、LDL-C水平，具有降血脂、保护血管内皮细胞、延缓斑块进展、稳定粥样斑块和抗炎等作用。为目前临床上应用最广泛的一类降脂药。包括尤佳（阿托伐他汀），清力平（瑞舒伐他汀），美降之（洛伐他汀），天方降之（辛伐他汀），普拉固（普伐他汀），来适可（氟伐他汀）。
目前对他汀类药物安全性主要集中在肝脏安全性，肌肉安全性，肾脏安全性，新发糖尿病和亚裔人群的使用等五个方面的问题。

了解他汀-肝脏安全性
他汀致肝酶水平升高可能与引起肝细胞膜结构改变而致肝酶的渗漏、肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应、合并脂肪肝、同时使用可能致肝酶水平升高药物及大量饮酒等有关。所有他汀类药物均可引发肝酶水平升高，是一种类效应，且呈剂量依赖性。性别、年龄、他汀剂量或亲脂性和联合用药是他汀引起转氨酶水平升高的主要原因，各种他汀之间的肝脏不良反应并无明显差异。绝大多数转氨酶水平升高低于3倍ULN，仅1-3%转氨酶水平升高超过3倍ULN。
处理策略：
①他汀治疗开始前检测肝酶，看有无禁忌症；治疗开始后4-8周复查肝功能，3-6个月未达标者应调整他汀剂量或种类，达标后每6-12个月复查1次。
②转氨酶升高低于3倍ULN（正常值上限），可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分转氨酶可恢复正常。
③转氨酶升高超过3倍ULN及合并总胆红素升高者，应暂停给药，并每周复查肝功能直至恢复正常。
注：美国推荐只在服用他汀前检测肝酶，用药后无需常规监测。

了解他汀-肌肉安全性
他汀相关性肌病的主要临床表现为肌痛或四肢无力，伴肌酸激酶水平升高超过10倍ULN（正常值上限），也出现发热和全身不适，严重可致横纹肌溶解和急性肾衰竭。目前共21个临床试验结果显示，他汀相关肌病比率为5/10万人年，横纹肌溶解症比率为1.6/10万人年，发生率都很低。所有他汀均有肌病风险，是一种类效应。但不同他汀致肌损伤风险不同，如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀致肌损伤风险较小，洛伐他汀、辛伐他汀致肌损伤风险较大。
处理策略：选用诱发肌病可能性相对较小的他汀；调整他汀剂量；间断给药如隔日用药，可选血浆半衰期相对较长的如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀；联合依折麦布等。

了解他汀-肾脏安全性
他汀可能会通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用而致蛋白尿的发生，所有他汀均可能引起蛋白尿，是一种类效应。但此种蛋白尿为一过性，随着服药时间的延长，蛋白尿可消失，也不会对肾功能造成损害。
目前认为，他汀对轻、中度慢性肾脏病（CKD）患者不仅没有影响，而且还能减少死亡率和心血管事件发生率，但对重度CKD或透析患者少有获益。慢性肾病并不妨碍他汀类药物的使用，但应根据肾功能水平选择不同的他汀和剂量，美国肾脏病学会的建议是，阿托伐他汀、普伐他汀无论肾功能如何都不需要调整剂量，而瑞舒伐他汀，当GFR<30ml/min时，初始剂量5 mg/d，使用剂量不能超过10mg/d。

了解他汀-新发糖尿病的问题
他汀可引起胰岛素分泌减少，并增加外周胰岛素抵抗，可诱导肌肉疲劳和降低肌肉能量而使能量消耗减少，进而长期服用他汀有增加新发糖尿病的风险，主要表现为空腹血糖及糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖水平控制不佳。他汀都有这种风险，亲水性他汀和亲脂性他汀在新发糖尿病上并无差异，为他汀的类效应，其与大剂量他汀的使用、年龄、性别、空腹血糖升高、甘油三酯增高、肥胖如体质指数(BMI)>30kg/m2、新发糖尿病或糖耐量异常及合并有高血压密切相关。
2014年美国脂质协会他汀安全性评估报告指出，在一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时，他汀对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险。而FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处远远大于其风险。
他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，即他汀对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险。
处理策略：若他汀对血糖产生的不利效应相对较小(平均增加0.3%或更少)，可调整他汀的治疗方案；若在他汀治疗过程中确诊为糖尿病，应减轻体重、合理饮食，必要时服用降糖药。

了解他汀-亚裔人群的用量问题
药代动力学研究表明，服用同等剂量的瑞舒伐他汀，亚裔人群的血药浓度比白种人高2倍。因此，对亚裔人群，建议瑞舒伐他汀的起始剂量为5mg/d。欧盟药品管理局规定，瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群。
而阿托伐他汀10-80mg在亚裔和非亚裔人群都有一致的安全性。

总结
2015年，一项丹麦的研究显示，9%的新增他汀使用者因他汀的负面报道而停止用药。与继续用药患者相比，停药者发生心梗和死亡风险分别增加26%与18%。研究者认为，医生需要在告知患者他汀不良反应的同时，应重点说明他汀对大多数患者的益处超过了其风险。
总而言之，目前在临床上使用的他汀是非常安全的药物。不恰当的强调和渲染他汀类药物的不良反应，会使众多本可从他汀明显获益的患者对用药产生怀疑和延迟用药，尤其是对那些心血管高危患者，可能会由于未能及时用药和强化降脂，而导致有严重后果的心血管事件的发生。

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