戚鉴铭：制药工程如何做好项目风险管理

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戚鉴铭：制药工程如何做好项目风险管理
来源：OurGMP


　　项目风险在项目生命周期的任何阶段都会发生，项目中存在的风险所引起的不确定性让人不安：无论是小风险的累积影响还是一个大的风险，单个的和许多综合风险都将增加成本和时间，并降低项目对于企划案的交付能力和效率，有效的风险管理是以降低这些不确定性为目的。


　　要对项目风险进行定义和管理，这是项目管理过程中的关键点，因此，项目经理需要不停地问自己：“实现项目成功的全部的可能性是什么?”要得到这个答案，需要：①对风险进行识别和客观分析;②不间断的控制住这些风险对项目产生的影响(项目响应)。


　　就像在ICHQ9中描述和定义的那样，质量风险管理(QRM)是一个系统过程，贯穿于药品的整个产品生命周期，用于风险的评估、控制、交流和审阅;这次演讲是一个全面的风险管理方法：涵盖了全部的项目风险和产品质量和患者安全的风险。


　　图1描述了医药产品的生命周期(见ICHQ10)

　　从生命周期可以看到，不同类型的项目就像根链条，串在一起将新药品提供到市场，这些项目之间的各个点的相互影响和交付是风险的主要来源。


　　复杂的监管框架和不同的功能需求，将风险引入到整个流程中，要降低这些风险需要考虑：①使用通用的非工业化的具体的风险管理流程;②使用特殊的风险管理挑战，典型的就是各制药工业指南。


　　1.1通用的风险管理流程


　　对于不确定性的管理(不管是正面影响还是负面影响)叫做风险管理。


　　图2描述了一个典型的风险管理流程

　　风险响应是指：依据一个风险分析和识别的结果，按照优先次序来选择做什么的行动。


　　风险识别响应需要定期审核，以确保这是一个合适的在掌控之中的风险，也就是：风险管理=风险响应+风险审核(回顾)，风险管理计划因此也就包含了风险响应计划和风险审核计划。


　　这个通用流程，适用于大部分工业和不同项目类型，帮助你去：①识别一个不确定领域(一个风险)，②客观评估风险(典型的是评估影响和可能性，在一些情况下，还有可检测性)，③收集数据用来起草风险响应计划。


　　对于制药工业来说，这个通用的流程同样也是适用于不用项目类型(如GAMP)和具体的风险类型(如质量风险管理)。这些流程应该有同样的 基本阶段，即：风险评估、控制、审核、同时保持沟通。


　　这个风险控制阶段开始于风险响应计划，在利用合适的人员和数据完成周密和客观分析之后，项目经理就应该明白项目哪些资源可以被利用，也就是：人员、资金、时间、资产。


　　风险计划应该力图提供：


　　缓解响应：①设立行动计划减少或者消除风险带来的可能性，或者最小化风险所带来的影响。②这些行动应该被整合到项目交付计划(PDP)中，并且与项目目标保护相一致。③缓解计划的重要方面是建立标准以评估缓解行动的有效性。


　　应急响应：设立行动计划，以防万一风险发生，可将影响降低到最小。就像，批准一份“备份计划”以防万一风险发生时可以实施，而且，有些是发生可能性很高，例如，坏天气。


　　使用风险工具让风险响应可以按照优先次序进行，就像“交通灯”可以用来指示风险水平，也就是红黄绿。①红和黄风险要求有相应的风险响应;②绿色风险是考虑优先级别低并且通常不需要有正式的风险响应。


　　风险响应策略应该对下面3点进行审阅：①最合适做风险管理的职位：这是个人在项目中有最好职位来提交缓解或应急行动。②可利用的资源。③响应策略对项目目标的影响。


　　1.2在制药工业中的风险管理


　　这一节讨论制药工业中风险管理的3个方面：


　　① 药品生产风险类型：对于药品生产来说风险的原因和结果可能是唯一的(在第2部分细讲)


　　② 制药质量风险管理(QRM)：风险对于产品质量和患者安全应该被考虑、管理和缓解(在第3部分细讲)


　　③ 综合的项目风险管理：把风险管理的过程和工具整合到项目团队的工作方式中，这个方法对于制药工业是独特的(在第4部分细讲)。


　　项目经理应该重点关注：


　　①平衡那些需要去管理的资源和不同类型的风险。


　　②按照优先次序对风险进行响应，这样管理“红色风


　　险”(就像那些患者安全和产品质量)将优先于“绿色”的。


　　③在具体的项目环境中，选择和使用最为合适的风险管理工具或者技术。


　　④邀请合适的SME(Subject Matter Expert主题专家)参与整个项目生命周期。


　　⑤在项目结束时移交项目知识，这样可以使得风险管理连续下去。


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　　二、药品生产风险类型


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　　风险可以用原因或者后果来进行分类。这样对于处理几个不同的风险就可以在一个原因或者结果类别中去建立缓解或应急策略。风险工具典型的是重点关注于原因或结果和在特殊场合分析风险的影响。


　　例如：①在向市场发布新产品时，最为关心的风险后果是产品的可接受性和准时发布。这个引领着我们去重点关注日程安排和质量风险管理工具和技术。对于这两个结果，可以使用失效树分析(FTA)来考虑最为可能的实效路径。典型的项目经理需要管理好风险，这个管理要做出关键的做/不做决定，为的是让项目和商务市场保持关联。


　　②当改善一个现有成熟的工艺时，通常重点关注什么会潜在地引起工艺无法改善和选用什么风险工具，就像FMEA可以用来寻找种种潜在失效模式。


　　③在技术转移项目中，重点关注技术等同性，这与法规和符合性相关联，需要通过科学的质量风险管理流程的有效文件来降低风险后果。在项目具体方面可以使用风险矩阵工具，按照风险流程图来寻找主要的GXP风险后果。


　　2.1风险后果


　　在药品生产中具体的后果(见图三)包括：无法得到监管审批、产品上市推迟、产品质量无法接受、未能达到技术性指标、超过生命周期成本估算。


　　图3：举例-药品生产项目风险后果

　　监管审批：


　　在整个产品生命周期内，药品将不断受到监督，其功能是确保患者的安全。


　　在一个复杂的合规性框架下，来管理制造过程和生产设备以保护药物免受污染和保障人员的能力。


　　整个产品生命周期中都有多种监管流程(见图1). 在世界范围内法规有所不同，需要遵守多种法规，有时同时都要遵守。其挑战是在满足项目，生产等进程的同时遵守相关法规。


　　依靠SME行业专家是这一进程的关键部分。


　　产品上市：


　　商务目标通常源于推动产品的最初想法，通过研究，工艺开发，临床试验注册等方面，尽快将其推向可持续供应。


　　虽然存在其他市场路线(例如第三方研发或合同制造)，但产品生命周期中的成本和风险仍然存在。除了复杂的合规框架之外，产品开发过程的时间跨度还会导致产品需要经过很多阶段。这些为项目经理带来了一套独特的挑战。每个阶段都有需要持续降低的风险，这些风险没有具体数据，这个信息和决策管理成为项目管理框架的重要组成部分，特别是在产品生命周期中的一个项目移交给下一个的时候。


　　产品安全：


　　需要大量的努力来记录过程的每个步骤以确保患者的安全。随着研发进程和产品和过程知识的扩展，这些知识应该被捕获和记录。该文档构成了制造过程设计的基础以及支持合规产品交付所需的基础设施的所有元素。获得初步制造数据后，开发过程应继续进行，以确定工艺安全的界限–工艺操作条件和原材料在多大程度上可以改变，同时继续确保所需的产品质量。在制药行业，有关化学和生物技术活性药物成分(API)开发的监管指导可以在ICH Q11中找到，ICH Q8(R2)提供药物产品的类似指导以及相关的问题和答案和要点。虽然这些指南并不是监管要求，但它们鼓励开发设计空间，从而说明增强的产品和工艺理解(例如参数和属性交互)，并提高制造灵活性。


　　获得的数据将作为验证周期的基础：以记录到期望的和预期的结果; 然后进行测试以确认预期的结果是否达到，并将测试结果整理并提交到监管机构以证明测试成功。这应该作为项目中质量风险管理流程的一部分进行管理(见第3部分)。


　　一旦进入生命周期的持续稳定的供应阶段，持续证明该工艺保持在规定的运行界限内的工作不能停止。在所有阶段，原始计划，工艺和证据的变化应通过强大的变更控制流程进行记录和证明。这应该确保损害工艺完整性从而损害患者安全的变更不会发生。因此，与产品有相互影响的项目在项目交付期间应考虑到这些风险。


　　技术性能：


　　一个项目可以在生命周期的任何阶段停止，并可能造成投资损失，采用强有力的风险管理流程，可以确保项目能够在不超出成本的情况下终止。终止的原因包括：


　　①如果临床试验表明产品不安全或缺乏疗效。


　　②如果工艺开发不能确保生产的药品符合一致性，活性成分，质量和纯度标准，则可能无法获得药物的销售许可


　　③如果制造操作不在开发期间确定的参数内运行，监管许可可以撤销，并可以撤销生产许可(执照)


　　生命周期成本：


　　项目开始时，在考虑生命周期成本基础上，决定哪些高级别选项是可接受的，例如，是否具有多用途或专用设施。各种替代设计选项：可扩展性的模块化构建，降低运营成本的一次性技术等。这些可能会影响总的生命周期成本。


　　尽可能早的开始从药品制造中获得收入，保证财务上有收益，以确保在专利期或营销独占期到期之前获得最大收入。在这种情况下，很多工作可能会在接近阶段门审查成功完成之前就开始。这可能会加速后续阶段的交付，但可能会增加财务风险。如果一个项目没有通过后续的阶段门，就会花费更多的成本来停止项目。


　　项目经理应：①了解所涉风险。②收集数据进行有效的风险分析。③早期创建的收入流相比平衡额外成本的风险。④根据以上所有情况作出决定。


　　2.2风险原因


　　在这里将考虑制药行业特有的因果关系。


　　原因效应图(见图4)可用于突出显示不同类别的原因。这被称为鱼骨或石川图，是一种理解根本原因产生的影响的方式; 无论是正面还是负面。


　　项目管理的挑战是平衡所有的风险原因和后果，以取得成功的结果。这些类别的不确定性的典型原因包括：人员、机器、天然属性、物料、方法、措施。


　　图4：典型的不确定原因：

　　人：


　　通过对项目组成员的有效选择和管理，可以减少人为错误以及人类对问题的反应的变化。


　　例如，适当使用SME(行业专家)和质量监管专业人员可以降低制药项目中出现的一些典型的人为失败原因。项目经理可以通过理解团队成员能力和能力相关的角色识别来减缓项目失败。


　　机器：


　　关于技术和技术成果，设备或系统选择以及自动化或IT战略的决策，需要特定的准确数据，以便对不确定性进行管理。通常，这种类型的风险评估在设计过程中进行管理。


　　例如：在计算机化系统中，需要功能风险评估来识别和管理由于正在考虑的功能失效而导致的患者安全，产品质量和数据完整性的风险。自动化可能引入特定的风险(例如，电子记录完整性，系统可用性，安全基础设施)。GAMP方法可用于完成此评估(见图5)


　　图5举例-GAMP方法

　　天然属性：


　　就制药行业的性质来说确实引入了特定的风险。项目经理应该对所有项目风险有一个总体概念，以便有效管理风险因果关系或后果。


　　需要具体的SME来管理，例如监管，GxP或安全方面。成本和进度的挑战可能会导致不确定性，因为缓解计划会影响项目的其他领域，并导致监管，工艺稳定性或产品质量风险。


　　物料：


　　如何根据所需范围和实现该范围(例如文件，系统和设备)所需的可交付成果会成为不确定性的根源，特别是在早期测试可行性阶段。


　　方法：


　　项目通常涉及产品开发或整个产品生命周期内与产品或过程相关的设计元素(见图1)。阶段门过程允许通过成功减少不确定性来管理不确定性例如，R&D在重要设施设计完成之前应该挑战以提供一个设计空间(见ICHQ8R2)而不是仅仅给出关键质量属性(CQA)。


　　技术转移：医药发展与商业制造之间的界面是制药行业关键过程的一个例子。


　　措施：


　　在一个项目中，团队和项目经理只能对自己所知道的事情做出反应，也就是，措施-无论是正式还是非正式的措施。该措施的准确性和用于实施该技术的方法会挑战项目风险策略。


　　举例：在设施项目中，供应商设备包被确定为“关键”，因为它是具有相关质量关键参数的关键单元操作的一部分。供应商在质量保证方面有着文件不足的不佳声誉，因此成为团队风险管理的重点。然而，仅仅衡量单一原因或考虑一个特定的后果，这会影响整体的不确定性。


　　图6显示了团队最终进行的分析，确定了如何采取多个需要的措施和管理的因素。故障树分析(FTA)引导我们更好地了解可能的故障路线和更明确的措施。


　　图6：故障树分析(FTA)示例-设备项目FAT失效

　　在项目药品生产风险挑战内容里就应该作出决定哪些措施是适合的。

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学习了。谢谢提供分享。

非常维维

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