普遍的子宫内膜异位症，稀缺的有效治疗药物

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普遍的子宫内膜异位症，稀缺的有效治疗药物


作者： 陈斌  
来源：CPhI制药在线


　　一、子宫内膜异位症的发展情况


　　作为女性不孕(不孕率40~50%)以及经期剧烈疼痛的主因，2018年全球百分之十的女性承受着子宫内膜异位症的影响。对于患者来讲，她们很难向医生描述清楚自己的病情，更在工作中无法向主管表达为何急需批准休假。据调查每年因为子宫内膜异位症导致的工时缺失，使得美国经济损失达到了220亿美元。这是一个全球的公共健康问题，该病症已经阻止了部分女性跟她们的同事一样正常的工作。


　　二、形成原因的不确定性


　　临床证实寻找子宫内膜异位症的根源非常困难，由于该病症状变化起伏很大，研究人员一直难以根据发病时的表现将病人归类。


　　目前普遍接受的理论是由专家John A Sampson在1927年提出的。他发现了一种叫做逆行性月经的现象，这是一种子宫内膜组织向体内而非体外方向流动的现象。但随着近百年的医学统计扩展，我们发现逆行性月经曾在高达90%的女性身上自然发生过，但只有10%的女性患有内膜异位症，这使得该理论在当代已经被质疑。


　　目前更大的关注点是几种假说：


　　1、研究人员认为，通常，免疫细胞会搜索并摧毁任何运行出错的组织细胞，但是在子宫内膜异位病人中，一些故障使得免疫细胞无法有效的清楚这些错误的细胞组织。


　　2、研究者怀疑病人的子宫内膜组织比其他女性的组织粘性更大，从而导致了病变。而遗传、饮食和生活环境的变化对该病的产生有重要影响。


　　3、当其他器官表面的细胞或残留的干细胞变为子宫内膜组织时，病变就会出现。


　　三、子宫内膜异位症诊断方法


　　传统的B超和腹腔镜检查仍旧是诊断这种疾病的有效方法。


　　生物标志物测试发展很快：癌抗原，糖蛋白、微小RNA与免疫和炎症途径相关的细胞因子，激素，蛋白等聚集了很多的研究和生物数据，但单一的生物标志物和一组生物标志物都尚未经过足够敏感性和特异性的非侵入性诊断实验验证。需要更进一步的加强该领域的研究。


　　四、子宫内膜异位症药物研发


　　由于小鼠没有月经，所以子宫内膜异位症无法在小鼠体内做实验，研究人员试图将子宫内膜组织注射或缝合到小鼠器官上来设计模型，但是模型重复性泛善可陈。


　　而子宫内膜异位症缺失在狒狒中发生，但抓捕筛选狒狒研究费用昂贵，只能进行小规模研究。且治疗的重点为减少疼痛和不孕，尤其在疼痛方面很难去量化非人类的动物疼痛缓解的情况。


　　五、子宫内膜异位症治疗方法


　　目前为止由于病因了解尚不明确，治疗方式选择非常匮乏：


　　1、传统用药


　　传统治疗中，往往以口服避孕药和非甾体抗炎药、阿片类止疼药来帮助患者克服病痛，但其在临床中的广泛有效性并不显著，且成瘾性和其他副作用非常的大。


　　其中激素药物可以抑制雌激素和孕酮，它可以停止子宫内膜病变的加剧，但这会使得未婚女性在成立家庭和缓解疼痛之间做出选择，为了怀孕而放弃治疗?同时疼痛也为孕期内流产增加了风险。


　　2、外科手术


　　很大一部分患者最终仍旧将面对手术，外科医生会对病灶进行部分切除或灼烧子宫内膜病变部位，有时留下的疤痕会加剧患者疼痛。对于其中的一些患者来讲，这种外科手术只是暂时的，一年或多年后病变可以重新发展。


　　3、GnRH受体拮抗剂


　　药物Lupron Depot(抑那通)是艾伯维公司开发的第一代GnRH药物，通过使用大剂量的GnRH-a与脑垂体生产的GnRH竞争活性，来阻断生殖系统中激素的释放，在使用中被证实副作用仍旧非常明显。注射后患者因大剂量的GnRH-a的影响，普遍出现燥热盗汗，并且由于激素过量脾气变得暴躁，提前出现了类更年期反应。且该药物只是缓解异位内膜增长而对疼痛没有作用。


　　而直到今年7月第二款药物Orilissa由FDA获批上市，才在副作用方面有所改善。这也是十年来子宫内膜异位症的第一个新药，目前市场仍旧缺乏多选择有效的治疗药物。

　　其他正在临床阶段的药物分别是：以孕酮、嘌呤能受体P2X3拮抗、促性腺激素释放激素受体拮抗以及甾体选择性孕酮受体拮抗为靶标的药物。其中拜耳制药有三个药物有希望上市但预期疗效可能弱于Orilissa。

　　参考资料：


　　Gynecol. Obstet. Invest. 2017, DOI: 10.1159/000452660


　　Hum. Reprod. 2018, DOI: 10.1093/humrep/dey248


　　BioMed Res. Int. 2015, DOI: 10.1155/2015/130854


　　https://www.abbvie.com/


　　https://www.bayer.com/


　　笔者简介：陈斌，复旦药学院研究生，研究方向：天然产物活性成分的药物分析方法学建立，天然药物的质量控制研究，发表《多种生产工艺对市售门冬氨酸钾镁注射制剂质量影响的评价》。