浅析新版GMP中的“确认与验证”

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浅析新版GMP中的“确认与验证”
来源：蒲公英论坛


　　验证行为在日常生活里无处不在，验证技术存在于各行各业当中。


　　对于药品生产企业而言，验证行为是企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。企业可以通过贯穿于产品生命周期全过程的确认或验证工作来证明影响质量的关键要素能够得到有效控制，为持 续生产出合格药品提供保证。对于药监部门来讲，验证是保证药品质量的根本，必须从法规上强制性加以规定和要求。


　　一、验证技术在制药行业的引入、应用与发展


　　美国率先开始在制药行业应用验证技术。最初，旨在以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程管理，随即被全球同行吸纳和推广。


　　随着药品质量管理实践的深入，大家逐渐意识到：开发设计是产品质量产生的阶段，产品设计上若存在缺陷，无论制造过程怎样严格，生产出来的产品总是存在“先天不足”，因此，提出了“质量源于设计”(QbD)。


　　“质量源于设计”(QbD)理念的出现，使质量管理由生产过程管理与检验控制延伸至设计阶段。而验证既是用试验来证实设计可性的过程，也是将设计的设想变成现实的过程。可见，验证技术渗透到了产品生命周期(从产品开发、技术转移、商业化生产，直至产品退市)全过程和全部细节，逐渐成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段。


　　基于“质量源于设计”的理念，美国FDA于2011年1月24日发布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》把工艺验证与产品生命周期概念，以及现行GMP要求进行整合，将工艺验证分为工艺设计、工艺确认和持续工艺核实/核查三个阶段。


　　第一阶段为工艺设计，即基于开发和中试生产获得知识来确定关键质量属性与关键工艺参数，确定商业化生产的工艺(即在研发阶段不断地理解工艺和“预确认”工艺)。


　　第二阶段为工艺确认，即对工艺设计进行评估，以判断证实第一阶段中设计的工艺能否可重现的持续实现商业化生产。


　　第三阶段为持续工艺核实/核查，即在日常商业化生产中对产品质量与工艺能力不断进行监控、趋势分析和评估，对预见和发现的问题采取措施加以解决，从而使工艺保持持续地受控。


　　美国cGMP以药品生产工艺为主线，将产品研发工作中的工艺设计作为工艺验证的第一阶段，旨在强调工艺设计对于产品质量的重要性，要重视在产品开发和中试中获得的产品认知信息。另外，FDA认为工艺验证也是对厂房、设施、设备的适应性确认，因此，将这一部分确认工作纳入到工艺验证的第二阶段(即工艺确认)当中。作为验证中第三阶段的“持续工艺核实/核查”目标是持续保证工艺能维持在商业化生产中的受控状态(即验证状态)。


　　在欧盟于2015年10月1日生效的《确认与验证》(附录15)最终修订稿中，也明确了“药品生产企业通过对药品与工艺整个生命周期的确认与验证来控制其特定操作的关键方面”新的原则要求，引入了“持续工艺确证”，在理念上与FDA相通。


　　我国药监总局于2015年12月1日实施的新版GMP《确认与验证》附录在我国新版GMP对确认与验证的基本要求基础上，同样提出了“持续工艺确认”的要求。明确了在产品生命周期中，通过对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于控制状态。强调在产品质量回顾过程中应采用持续工艺确认的方法支持产品的验证状态，还要考虑当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。指出要根据对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。我国制药企业必须更新观念，紧紧跟上发展的步伐，以符合GMP对验证工作的新要求。


　　验证是项多学科、全方位的工作，目前国内验证水平整体比欧美制药企业差距较大，仅依靠对我国新版GMP中的12条原则性规定以及《确认与验证》附录中概括性要求的学习，不足以保证搞好验证工作，有必要学习参照国外关于验证工作方面的相关法规与指南，以指导我们的实际操作。


　　二、新版GMP“确认与验证”条款解读(结合《确认与验证》附录)


　　与旧版相比，新版GMP引入了“确认”这一概念，旨在对确认与验证作出区分。


　　确认是对本身性能的认定，内涵归属于性能检验。通常用于厂房与设施、生产设备和检验仪器。而验证是特定条件下对适用性的认定，内涵归属于性能保障。通常用于操作规程(或方法)、生产工艺或系统。


　　例如，灭菌设备确认，是指对灭菌设备性能的认定。灭菌工艺验证是对灭菌设备在实际使用中采用的灭菌程序，在灭菌设备与工艺条件(如115℃，30分钟)相结合的情况下的认定。


　　制药企业需要进行的确认或验证工作主要有：厂房与设施(含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等)确认、生产设备和检验仪器确认;工艺验证、分析方法验证、清洁验证及计算机化系统验证等。


　　欧盟GMP附录15最终修订稿中还增加了包装验证与运输确证(在新版GMP第一百零五条中也有“对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认”的规定，我国新版GMP《确认与验证》附录又将其细化)等要求。


　　新版GMP要求药品生产企业首先要识别、确定需要做哪些确认与验证工作，以证明特定操作的关键要素能够得到有效控制，指出了确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确定(见新版GMP第一百三十八条)。


　　新版GMP之所以提出了使用“风险评估”的方式来确定确认或验证的范围和程度，是因为确认或验证工作根本不可能不分轻重的“等同对待”，企业应基于对产品和工艺的理解，采用风险评估的方式，去识别欲确认或欲验证的关键项目及其关键控制点(风险点)，着重抓住影响药品安全性、有效性和均一性的“关键要素”。这样才有利于实现验证水平、经济性及风险可接受水平的平衡，使确定确认或验证工作更具科学性、针对性和实效性。如果没有经过风险评估就开展确认与验证工作，企业既无法向药监部门证明所有的关键项目都在确认与验证工作中被涵盖，也无法证明所有的质量风险都得到了有效控制。


　　笔者认为，这里提到的“风险”主要是指有可能导致工艺参数(条件)不具有重现性和缺乏可靠性的风险;有可能导致产品性能不符合质量标准和缺乏稳定性的风险。所要进行的“风险评估”主要是针对以上风险发生可能性的评估。如设备是否符合工艺要求、工艺是否稳定，批检验数据是否波动、工艺/产品稳定性是否足够、检验方法是否能反映真实质量、清洁是否充分等，根据其对质量的影响程度(直接、间接、是否敏感)来评估是否有必要进行确认或验证。


　　对确认或验证的范围和程度进行风险评估时，应该分为两个层次：


　　第一层次是对所有设施与系统、设备或工艺的评估，以此来确定确认或验证的范围。即分析评估哪些项目若不经过确认或验证就极有可能导致上述不符合风险的发生，尽而作出有必要进行确认或验证的判断和决定。


　　第二个层次是针对每个确认和验证对象的评估，以此来确定具体确认与验证工作的程度(深度和广度)。即针对那些最有可能导致 “异常”发生，直接影响正常运行或产品质量的每个环节、关键参数属性及关键参数范围(研发数据和/或历史数据)予以确定，重点确认或验证这些关键点，确保确认或验证工作的针对性和有效性。


　　例如用风险评估来判断“厂房与设施(含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等)、设备”确认和验证的范围和程度，可以采取以下方式：


　　首先，要确定确认或验证的范围。可以选择采用系统影响性分析(SIA)这一工具，将系统分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。对“直接影响系统”的硬件建议参照国际制药工程协会(ISPE)的《良好工程质量管理规范》(Good Engineering Practice)进行确认或验证，对“间接影响”或“无影响”系统按照GEP进行设计、安装和调试即可。


　　可视为具有“直接影响的因素”主要有：


　　(1)与产品直接接触(例如空气质量);


　　(2)用于提供某种辅料，或用于生产某种配料或溶剂(例如注射用水);


　　(3)用于进行清洁或灭菌操作(例如洁净蒸汽);


　　(4)用于保持产品的状态(例如用于注射液中的惰性气体);


　　(5)用于生成用来判定产品是否合格的数据(例如电子批记录系统，或关键工艺参数图表记录仪);


　　(6)属于可影响产品质量的工艺控制系统(例如PLC、 DCS)而且没有可独立验证控制系统性能的系统。


　　属于以上情况任何一项的即必须进行确认或验证。


　　其次，针对每个确认或验证对象部件(各组成部分)的评估，以此来确定具体确认与验证工作的程度。可以选择采用部件关键评估(CCA)这一工具，将部件分为关键部件和非关键部件。关键部件评估对维护和校验计划的制定提供参考。非关键部件只需要按照国际制药工程协会(ISPE)的《良好工程质量管理规范》(GEP)要求进行管理。


　　某一部件如适用如下任何一项标准即表明该部件为关键部件：


　　(1)用于证明是否符合所注册工艺的规定;


　　(2)操作或控制对产品质量具有直接的影响;


　　(3)发生故障或报警情况对产品质量或功效具有直接的影响;


　　(4)其信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分;


　　(5)与产品或产品成分直接接触;


　　(6)用于控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统的性能无独立的验证;


　　(7)用于创建或保持某种系统关键状态。


　　属于以上情况任何一项的，在确认或验证时必须重点关注。


　　与98版《药品生产质量管理规范》相比，新版GMP扩大了验证工作的范围，要求用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证。除厂房、设施、设备需要确认外，检验仪器也需要确认;生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法也需经过验证。并要求“保持持续的验证状态”(见新版GMP第一百三十九条)。


　　其中，“验证状态保持”强调了在产品生命周期内，应采取有效的手段保持经确认或验证过的软、硬件状态相对稳定，确保其处于正常且受控的状态。


　　验证状态保持的主要手段有：设备的预防性维护保养、设备仪表的校验、生产过程控制(监控与检验)、变更控制、产品年度回顾(趋势分析与评估)、再确认或再验证等。


　　对于生产工艺而言，采取有效手段监测日常生产中有可能发生的，与经过验证的产品注册工艺的偏离，并评估是否有必要采取措施加以预防或纠正，确保工艺处于监控中;持续收集和分析日常生产中与产品质量相关的工艺数据以判断产品的关键质量属性在整个工艺过程中受控状况;通过产品质量年度回顾对质量缺陷投诉、OOS数据、偏差、收率波动等变化情况进行趋势分析并评估工艺过程是否处于受控状态。


　　对于厂房、设施、设备而言，通过日常例行监测、维护与校验程序及计划与实施来保持确认状态;通过对日常获得数据与设施及设备确认数据的定期评估确定是否需要再确认或再确认的程度。


　　对于清洁而言，验证状态的维护应包括环境监测数据趋势分析;必要时对与物料直接接触的设备表面进行残留物检测(新版GMP第197条-六);设备(包括被清洁设备和用于清洁的设备)的预防性维护和校准等。


　　总之，应采用风险管理的原则，根据实际需要选择验证状态维护工具。


　　新版GMP第一百四十条特别强调了确认与验证的实施要有文件、有记录、有目标。明确要求厂房、设施、设备的设计要符合预定用途及GMP要求，建造安装要符合设计标准，运行符合设计标准，在正常操作方法和工艺条件下其性能可持续符合标准;生产工艺按规定参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。


　　设计确认(DQ)是新的或改造的厂房、设施、设备验证工作的第一步，内容主要包括为了确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证工作及文件记录。


　　按照新版GMP《确认与验证》附录规定，企业首先需要以文件的形式向供方提供“用户需求说明(即URS)”。


　　通俗地说，客户需求文件(URS)就是设计确认的检查标准。它是验证工作获得成功基础，有了URS才能有目标地展开验证活动。


　　在给供应商提供的URS中，企业要立足于产品与工艺需要，明确提出自己对厂房、设施、设备等的使用要求(预定用途)以及其它相关法律法规符合性要求。尽而对供方所“提供”的厂房、设施、设备设计方案及说明性资料进行预审查，避免设计失误造成无法弥补的先天性缺陷。


　　经生产质量等相关负责人审核、批准的用户需求说明(URS)应尽可能做到：每一个需求都有具体的标准;每一个需求都能够通过测试或确认来证实供方提供的实物是否满足自己的需要;每一个需求都清楚明确而且是能够实现的;每一个需求都通过设计和测试进行追踪。


　　在进行设计确认时，要重点关注与质量相关的关键点。如材料材质、安全评估、环保问题、空间要求、使用要求;设计是否易于清洗/清洁与检查;是否引入有害的物料及需要更换的部件等。


　　目前，还没有一个行业内普遍认可的设计确认模式。实际工作中，如果从项目实施开始就按照国家关于医药建筑、设备等的相关规定操作，将满足这些规定的全套资料保存下来，就基本符合了新版GMP对设计确认的检查要求。如果设备是定制的话，则更需要加强设计确认。


　　另外，在设计确认阶段应强化变更管理，对原设计的任何变更都要进行记录，并对相关因素作出适应性调整。


　　安装确认(IQ)是为了证明新的或改造的厂房、设施、设备达到设计要求而进行的各种系统检查及将技术资料文件化的工作。


　　企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括：根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准;收集及整理(归档)由供应商提供的图纸、设备清单、各类证书及材质证明、说明书或操作与维护保养手册;对相应的仪器仪表进行必要的校准;工程技术人员根据供方提供的技术资料结合本企业实际情况，起草操作、清洁、校准和维护保养等标准操作规程。


　　运行确认(OQ)是为了证明新的或改造后的厂房、设施、设备能在设计要求预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件化工作。


　　运行确认至少包括：根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目;试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时采用“最差条件”进行确认，而且测试要重复足够的次数以确保结果可靠;操作、清洁、校准和预防性维护保养等操作规程应在运行确认过程中进行修改和完善，并对相关人员培训。


　　安装确认与运行确认一般可以由供应商与企业共同完成。完成了运行确认相当于允许厂房、设施、设备正式“放行”使用。


　　性能确认(PQ)是为了证明已安装连接的厂房、设施、设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定(重现性好)运行所作的试车、查证及文件化工作。


　　性能确认是使用生产物料、经确认的替代品或模拟产品，对每一个关键控制系统(如温度控制、压力控制和搅拌控制等)和所有影响产品质量的关键参数(如温度、压力和搅拌速度等)进行的测试。性能确认方案内容包括参数介绍、测试条件和方法、测试的频率及其标准等，应当评估测试过程中所需的取样频率。


　　在性能确认阶段，对于制剂产品而言，为了证实设备能够满足商业化生产的能力，会在正式生产之前生产一些空白产品。而对于原料药来讲，很难在生产中使用所谓的空白物料。有些公司会运行溶剂或水来模仿原料药工艺(以水代物料，与试车工作相结合)。也可以采用投入正规生产时所用物料进行性能确认，将该批次产品同时定义为工艺验证批和设备性能确认批(企业承担批次失败所带来的经济损失风险)。


　　确认工作过程要有逻辑性和系统性，一般均为先向供方提出URS，然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情况下，可以考虑采用性能确认和运行确认或工艺验证结合进行的方式，但应有充分的说明，性能确认过程的取样频率需要评估。


　　厂房与设施(含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等)应先于设备进行确认，设备确认应在投入正常生产前完成，因为生产设备应当在确认的参数范围内使用(见新版GMP第八十三条)。与确认相关的文件记录包括标准操作规程、可接受标准、操作手册等。确认应按照已批准的方案进行，确认结果应记录并反映在确认报告中。


　　如果确认对象是已经在使用的，应针对实际现状予以确认：进行安装现状检查(IQ)、设备运行参数检查测试(OQ)、与工艺匹配性测试评估(PQ)即可。


　　确认是工艺验证的先决条件，厂房、设施、设备的确认应列入验证总计划中。


　　工艺验证(PV)的主要目标是认定所设计的生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。


　　药品上市销售前必须完成并达到设定要求的工艺验证。新版GMP特别强调采用新的产品处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性，以确保“能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品”(见第一百四十一条)。这里的“预定用途和注册要求”，即指药品疗效、安全性和质量标准的符合性。


　　工艺验证首先基于从研发过程中获得的对产品和工艺知识的理解，以重点识别和关注产品的关键质量属性(可从鉴别、理化性质、性状、含量、纯度、粒度、微生物限度、晶型等方面考虑)、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。


　　工艺验证前至少应完成以下工作：厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证;日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产并经过培训;用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供(否则需评估可能存在的风险)并经检验合格放行。


　　在工艺验证时，应对工艺的每一步、每个单元(工序)操作进行完整持续的生产试验研究。以证明工艺参数能保持在预定的设置区间和限度以内，并且每步的产出与预期一致并符合质量要求。


　　传统的工艺验证主要分为：前验证、同步验证和回顾性验证。而新版GMP《确认与验证》附录与欧盟《确认与验证》(附录15)最终修订稿一样，不再将回顾性验证视为可以接受的方法，而将工艺验证分为首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。


　　传统的同步验证只在商业化生产过程中进行，而新版GMP《确认与验证》附录明确了同步验证在“在极个别情况下”可以用于首次验证。如，市场需求有限的药品 (如病症稀见的罕用药)、具有有效期较短的药品( 如放射性药物、正电子发射断层显像药物等)、用于缓解供应短缺的医疗必需药品(如“非典”这类情况)。


　　同步验证是基于收益远大于风险时方可做出的选择。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成即已上市，企业在实施前有必要与药监部门进行沟通，切不可贸然行事。


　　当采用同步验证时，应当增加对验证批次产品的监控：对生产及工艺条件进行充分监控，每一批必须进行稳定性检测，对检测数据及时进行评估;能迅速评估客户投诉以判断根本原因，从而确定工艺是否需要改进或变更;能准确监控已销售批次尽而确保快速纠正任何问题或实施产品召回，最大限度降低企业所要承担的风险。


　　新版GMP第一百六十八条指出：“每种药品的每个批量均应当有经企业批准的工艺规程”。在新版GMP《确认与验证》附录中明确要求工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。因此，应该根据产品的工艺特性、设备的生产能力来制定每个产品确定的批量进行验证而后按照该批量进行正常的重复性生产。


　　企业应尽可能杜绝因“以销定产”而随意改变批量现象的延续，若设定多个生产批量，则必须对每个批量均进行工艺验证。


　　不论国内还是国外，在工艺验证运行次数上，对于“至少进行连续三批成功的工艺验证”的传统做法将不再被强制性要求，但这是基于“持续工艺确认”为后盾与支撑而做出的调整，不能认为是放松了对工艺验证的要求。


　　FDA《工艺验证指南：一般原则和方法》2011版中，对工艺验证运行次数没有具体数目的要求，但强调了“持续工艺核实/核查”。


　　欧盟第15附录最终修定稿可能是基于“传承与过渡”的需要，还接受工艺验证至少三个连续批次的方式。但同时强调了“开始使用运行三个批次的验证方式，可能需要应用作为一个持续工艺确证活动一部分的后续批次中进一步获得的数据来补充”。


　　我国新版GMP《确认与验证》附录也特别指出：“企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。应对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认”。


　　持续的工艺确认可采用两种方式，一是对过程的持续监控，即现场质量监控;另外就是对结果的监控，即对检测或检查的结果进行趋势分析。目的是确保设施与系统、设备或生产各项操作都按照验证的方式进行，当发生偏离可能导致质量风险时能够及时发现并采取措施。


　　欧、美、中各方都强调了对工艺性能进行持续监测的重要性。因此，在产品生命周期中，应对商业化生产的产品加强数据分析和趋势分析，以确保设施与设备、工艺和产品质量始终处于受控状态。并随着对工艺理解的加深和工艺性能控制水平的提高，对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。


　　依据维护验证状态的管理原则，新版GMP强调了变更控制：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时要进行确认或验证。必要时某些变更需经过药品监督管理部门批准(见第一百四十二条)。


　　所有可能影响产品质量或工艺重现性的变更都应按正式的变更程序办理，变更批准前应评估变更可能对产品造成的影响，以确定是否需要进行确认或验证。


　　对于硬件设施而言，如果更换了设备关键配件，变更时应进行设备的安装确认、运行确认和性能确认。


　　对于清洁而言，清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变;增加新的生产品种或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变;设备组发生改变或设备构型改变需进行清洁验证。


　　对于已上市药品而言，当现有产品发生技术转移(从一个生产线、生产车间或工厂转移到其他的生产线、生产车间或工厂)、批量以及关键设备等发生改变时，需要进行工艺验证。对于关键工艺与关键工艺参数等重大变更还必须上报药品监管部门批准(详细参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市中药变更研究技术指导原则》等相关法规)。


　　为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，新版GMP要求对清洁方法(即清洁规程)进行验证，明确了清洁方法验证的目的(有效防止污染和交叉污染)、要点和技术要求(见第一百四十三条)。


　　设备污染和交叉污染主要源于理化污染(如活性物质残留、清洁剂残留、外来物质等)和生物污染(如微生物或内毒素等)。进行清洁验证前应当合理地确定活性物质残留、清洁剂和生物污染的限度标准，要使用经验证的、足够灵敏的分析方法进行检测。


　　通过风险评估确定验证的产品以及设备的清洗最差条件，重点确认最难清洁的部位和产品的清洁效果。基于对待清洁设备较长时间放置后可能加大清洁难度(待清洁物质附着力增加)，以及已清洁设备较长时间放置被生微生物污染的风险增加的考虑，应当通过验证确定已清洁设备保留时间(清洁后至再使用之间的间隔时间)和待清洁设备保留时间(设备使用后至清洁之间的间隔时间)。


　　清洁验证的运行次数和工艺验证类似，国内外GMP要求并未强制限定为必须进行连续三次。我国新版GMP《确认与验证》附录明确指出：清洁验证次数应根据风险评估确定，但通常要进行至少连续三次成功的清洁程序并符合制订的可接受标准，方可认定该方法通过了验证。


　　另外，即使在生产过程中采用了经过验证的操作规程进行设备清洁，必要时，还应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测(新版GMP-第一百九十七条-㈥)，对设备的清洁效果进行持续确认。


　　对于处在研发阶段的药物(如临床试验样品)或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证(新修订的欧盟《确认与验证》附录采用了“清洁确证”这样一个新概念)。对于无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。


　　正如美国《清洁工艺验证检查指南》所指出的，围绕着“为什么要做清洗操作?怎么做?清洗的方法是什么?清洗到什么程度?怎么判断已经清洗干净?清洗的检测方法是什么?用什么方法判断已清洗好了?取样位置是什么?什么时间取样?取样的频率和方法?”这几个核心问题开展清洁验证工作，也就把握住了清洁验证的关键。


　　由于目前手工清洁仍被普遍采用，对人员的操作要求极高，重复性较差。为了证明清洁方法的持续有效，需要定期进行清洁再验证，以确认清洁方法的有效性。


　　另外，当采用阶段性生产方式时，考虑到残留物“累积效应”的影响，应当选择阶段性生产的最长时间和最大批次数量开展清洁验证，以作为评价依据。


　　由于反复清洗至清洁的方式不具备“重现性”，我国新版GMP《确认与验证》附录借鉴了欧盟的《确认与验证》(附录15)的要求，不再接受在清洁验证中用“目视清洁”作为唯一可接受标准使用的作法。


　　另外，活性物质残留风险主要是其可能带来的潜在毒性，其风险可接受的限度来源于其本身的毒性数据，传统的10ppm或1/1000日剂量计算残留的方法将逐渐被基于风险的毒理学评估计算方法代替(具体参见欧盟2014年发布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》)。因此，我国新版GMP《确认与验证》附录也明确了活性物质残留限度标准的建立要基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估。


　　总之，清洁验证的内容至少包括：“脏”设备贮存时限;“净”设备贮存时限;清洁效果;连续生产允许时限四个方面。一般按照制订清洁方法、验证(验证后确认清洁方法的有效性，确定定期确认的周期以及定期确认的检测方法和可接受标准)、定期确认、必要时(相关条件发生变化)进行再验证这样一个流程进行。


　　再确认或再验证是指对已经确认或验证过的设施、设备、工艺和操作(包括清洁方法)等在使用一定周期后，旨在证实其“验证状态”是否发生漂移而开展的工作。在此，应充分考虑质量风险管理的应用，对设施、设备和工艺等进行定期的回顾审核，通过风险回顾来进行差距分析以发现系统性偏差，找出存在的问题，当趋势出现渐进性变化时，应进行评估并采取相应的措施，考虑是否需要实施再确认或再验证。通过再验证使设备仪器得以校正，各种偏移得到修正，相关规程或标准得以完善。


　　传统的再验证(涵盖再确认)包括强制再验证(如无菌操作的培养基灌装试验、计量器具的强制检定、高效过滤器检漏等)、定期再验证(如灭菌设备等)、改变性再验证。


　　与98版GMP第五十八条阐述的“再验证(涵盖再确认)”相比，新版GMP对再确认或再验证作出了重新划分，其第一百四十四条中的“再确认或再验证”不包括改变性再验证(与再确认)，而是将其放在了新版GMP第一百四十二条中。


　　对于设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。


　　关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。


　　笔者认为，国内制药企业应主动开展持续工艺确认，以更精准有效的持续确认替代定期的再验证。


　　另外需要引起关注的是，在新版GMP《确认与验证》附录中特别强调了“应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证”。这也是验证技术已成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段的直接体现。


　　新版GMP增加了企业应当制定验证总计划的要求(见第一百四十五条)。强调企业验证活动都应事先制定计划，验证的关键信息都应在其中，并以文件的形式记录、保存验证信息。


　　同时，为了有利于药品生产和检验“验证状态的保持”，在第一百四十六条提出了在验证总计划和其他相关文件中必须作出明确规定：要保持厂房、设施、设备、生产工艺、操作规程、检验仪器和检验方法持续稳定，保证其始终处于验证过的状态。


　　验证总计划(VMP)是确认与验证工作要遵循的各项基本原则和关键要素等关键信息的汇总。它阐述了企业应进行验证的各个系统，验证所遵循的规范，各个系统验证应达到的目标，是对整个验证程序、组织结构、内容和计划的全面安排，是指导企业进行验证的纲领性文件。


　　对于大型和复杂的项目(如建造多个新厂房等)，可制订单独的项目验证总计划(针对每个新厂房)，这便于清晰描述出所有验证活动，使工作更具针对性和指导性。


　　新版GMP《确认与验证》附录特别要求，验证总计划应当至少包含确认与验证的基本原则;确认与验证活动的组织机构及职责;待确认或验证项目的概述;确认或验证方案、报告的基本要求;总体计划和日程安排;在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证;所引用的文件、文献等信息。


　　验证工作是参与药品生产与质量管理活动各部门共同的责任。验证总计划包括了生产系统验证和质量系统验证内容，所以验证总计划谁起草并不是主要问题。如果验证工作归属于质量部，则验证总计划由质量部起草或是由各部门分别起草后由质量部QA人员汇总，再由各相关部门共同审核;如果设有独立的验证部门，那就由验证部门起草，质量部门牵头各部门一起审核。验证总计划的批准人可以是企业负责人，也可由企业生产负责人与企业质量负责人共同批准。


　　验证工作实施的依据是确认或验证方案。确认或验证方案是一份对确认或验证活动和合格标准进行详细描述的文件。确认或验证方案内容包括：确认或验证对象、目的、目标和范围、要求与内容、实施所需条件、标准、测试方法和时间进度等。


　　确认或验证报告是验证工作完成的证明。确认或验证报告内容包括：确认或验证实施情况、实施结果总结和分析、偏差和纠正措施、结论、附件(包括原始数据)及参考资料等。


　　新版GMP指出，在实施确认或验证前，要根据具体确认或验证对象制定确认或验证方案，而且要经过审核批准后方可实施。参与确认或验证人员的职责应在方案中予以明确(见第一百四十七条)。同时规定应按照经过批准的确认或验证方案展开确认或验证工作，并对工作完成后的文件编制提出了要求：确认或验证工作要有记录，实施结束要有书面的确认或验证报告，记录确认或验证的结果、结论、评价、建议等，并通过审批，归档保存(见第一百四十八条)。


　　确认与验证方案要经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。


　　目前，供应商参与药企确认与验证活动或由第三方提供验证服务的现象相当普遍，若是供应商或第三方提供的确认与验证的方案、数据或报告，企业应当对文件的适用性和符合性进行审核、批准。


　　在确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施;对于已批准的确认与验证方案的变更，进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。


　　当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并按偏差程序处理。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，走相应变更程序。


　　新版GMP还强调了药品生产工艺规程和操作规程的确定要以验证结果为依据(见第一百四十九条)。


　　应特别注意，工艺规程、操作规程、中间产品(体)/中间过程控制标准、物料与产品标准及检验方法均需在工艺验证后批准，方可成为在日常工作中正式执行的受控文件，任何变更必须执行变更控制程序，必要时进行再确认或再验证。


　　三、结束语


　　笔者以为，科学而有效的确认与验证活动必须专注于产品质量和生产能力的保证，不能仅出于满足法规的符合性。应遵循基于控制质量风险的方法，基于降低患者风险的理念，首先理解工艺过程，确保足够的风险控制机制被包含进设计中。以此为立足点，提出一个基于产品和工艺的URS，保证影响产品质量的关键工艺参数，关键功能受控，把更多注意力放到DQ(设计确认)上，确保质量源于设计的目标已达到;聚焦于PQ(性能确认)以证明URS得到满足。立足于研发获得的信息与知识开展工艺验证活动，把物料属性和工艺参数与药品关键质量属性相互联系起来，倾心力于那些重要的、影响产品质量的因素。只有这样，才能确保验证工作的效率，减少和避免在验证工作中普遍存在的“高投入，低收效”的状况。


　　验证是GMP的基石，是药品质量风险得到有效控制的证明，是支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。质量源于设计，设计方案的可行性和设计标准的可靠性须借助验证技术加以证明。“标准”依托于过程，并最终为过程受控服务。以确认与验证结果为基础的“标准”的确立，使我们有章可循，按章办事。从而实现过程确实受控的目标。过程管理又要遵循动态法则，在以“标准”对影响质量的各个因素监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制定的合理性及有效性，对已确认或验证状态是否发生漂移作出评估，进而通过再次确认/再次验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法，对确认或验证状态进行持续核实(或称核查)。必要时，对“标准”进行适当的修订。

xqliu

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lvse56

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