化药仿制药如何才能豁免BE研究？

lanxian

化药仿制药如何才能豁免BE研究？
来源：驭时临床试验信息

　　[摘要] 多数情况下，人体生物等效性研究是证明仿制药与原研品质量和疗效具有一致性的有效手段，但目前国内申请人开展生物等效性试验普遍面临试验费用高，规范合格的临床研究机构、生物样品检测分析单位严重短缺等问题。因此，通过豁免生物等效性研究可以显著降低研发成本，加快仿制药上市以及一致性评价的进程，具有重要经济和社会效益。本文结合给药途径、用法用量、药物剂型等因素，对化学药物仿制药可豁免人体生物等效性研究的部分情形进行探讨，并列举实例对是否符合豁免情形进行分析。


　　[关键词] 生物等效性研究; 豁免;仿制药;一致性评价


　　仿制药(genericdrug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品，中国是仿制药大国，仿制药在我国临床用药中占主导地位，仿制药的基本要求是可替代原研产品，但由于历史的原因，我国的仿制药质量与原研产品的质量存在一定的差距。


　　按照《国家药品安全“十二五”规划》，我国正在对早期上市化学药物仿制药分期分批进行质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价，其中2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价，这些品种大部分应采用药物的生物等效性(bioequivalence，BE)进行一致性评价。


　　BE是指在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药动学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究[1]。人体生物等效性研究可同时涉及药企、药学研究机构、临床CRO、BE基地、生物样品检测、数据统计等多个机构。


　　中国作为仿制药大国，规范合格的临床研究机构、生物样品检测分析单位严重短缺，特别是2015年7月22日《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》发布后，仿制药开发和一致性评价工作周期再延长，成本进一步增加。为此，国家**相关政策解决这一问题，一方面放开进行BE研究的临床结构，另一方面对于符合豁免生物等效性研究原则的品种，允许仿制药在申报生产时提出豁免生物等效性研究，一致性评价工作中也明确药品生产企业可采取体外评价方法进行。显而易见，免除生物等效性研究可以显著降低一致性评价的研发成本，加快一致性评价的进程，具有重要经济和社会效益。国家药品监管机构也在相继发出《人体生物等效性研究豁免指导原则》、《289基药目录中可豁免或简化人体生物等效性研究(BE)品种名单》等文件，引导企业科学合理经济地进行化学药物仿制药的研究和一致性评价。


　　本文结合给药途径、用法用量、药物剂型等因素，对化学药物仿制药可豁免人体生物等效性研究的部分情形进行探讨。


　　1 口服液体制剂


　　对于口服溶液、酏剂、糖浆、酊剂或其他溶液形式的制剂，如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度(bioavailability，BA)的辅料，则可以豁免人体生物等效性研究[1-2]。目前已有文献报告的可能影响药物吸收、转运或体内稳定性、溶解性的辅料有甘露醇、山梨醇、环糊精、吐温、维生素E、共溶剂等[3-5]。对于在服用时为口服水溶液的制剂，也可豁免BE研究，如利巴韦林泡腾颗粒应开水溶解后口服，服用前药物形成均一溶液，无溶出过程。但如果是要和其他剂型等效的则不能豁免[5]。口服混悬剂通常需进行BE研究[1-2]。对于在使用时形成混悬剂的颗粒剂，应按口服混悬剂要求进行BE试验。口服肠内营养乳剂一般不需进行BE试验。口服不吸收药物不需要进行BE试验。如二甲硅油乳剂，主要用于因胃肠道气体而引起的腹部症状的改善，进行胃内窥镜检查时除去胃内有泡性黏液，进行X光检查腹部时驱除肠内的气体，为体内不被吸收的局部作用药物，在药学质量可控的前提下可以豁免临床试验。


　　2 口服固体制剂


　　起全身作用的常释口服固体制剂，如片剂、胶囊、滴丸、散剂等应按相关指导原则进行BE试验[1-2]。对于非传统意义的片剂，如舌下片、颊面制剂、咀嚼片、口崩片等，应按说明书方法服用后进行BE试验[3]。需要特别指出的是，咀嚼片还应考虑患者的咀嚼意愿和能力，确定是否需要采用整片进行BE试验[6]。口服给药起局部作用的含片、口腔贴片等可免除临床研究。对于钙、铁、维生素类等营养补充剂，一般可免除BE试验。例如，铁元素一般通过小肠黏膜受体吸收进入体内，其吸收量受体内贮备铁含量调节，难以通过测定血液中铁含量来反映制剂的吸收情况。对于可溶性补铁制剂，如富马酸亚铁颗粒可综合考虑处方组成、体外溶出曲线等药学质量对比研究结果，免除临床研究。叶酸是人体必须的维生素类物质，多种动植物中均含有，饮食及内源性叶酸对血药浓度的测定有影响，药动学研究较难反映外源性叶酸的吸收情况，可综合药学质量对比研究资料豁免叶酸片的临床研究。阿法骨化醇软胶囊口服后迅速代谢为活性代谢物1α，25-(OH)2D3，具有促进软骨细胞生成、骨吸收及骨骼形成作用，临床给药剂量低，日最大剂量仅为4μg，检测血药浓度有一定困难，且其内容物为大豆油的均一溶液，主药以分子状态存在，影响吸收的制剂因素主要是胶囊壳，因此，在和参比制剂处方基本相同、胶囊壳质量符合要求、制剂的崩解时限符合规定的情况下，可豁免临床研究。


　　调释制剂应进行BE研究。对于生物等效性评价，一般认为单次给药的试验设计较多次给药试验更加敏感，因此不推荐进行多次给药研究[1-2]。可与已上市调释制剂进行BE试验，与已上市调释制剂采用不同缓控释辅料或机制只要BE等效即可[7]。也可与原研速释制剂进行BE试验，达到与普通制剂相似的总暴露量(AUC)，并不一定给予相同的剂量[8]。


　　对于基于生物药剂学分类(biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS)豁免速释口服固体制剂生物等效性研究的相关要求，可参照国内外相关指导原则进行。特别注意不适用的情况，如治疗窗窄药物，口服吸收药物(如舌下制剂、颊制剂)，口崩片需排除口腔吸收等[5，8-9]。


　　3 注射剂


　　对于普通注射剂，主要指注射液、注射用粉末、注射用浓溶液。静脉注射水溶液不需要进行BE研究，但辅料与药物有交互作用(如复合物)或影响药物特性的需要进行，除非两个产品辅料相同用量相近且能够证明用量的差异不影响主药的药动学行为[5]。非静脉注射(如皮下注射、肌肉注射)，当仿制品与参比制剂的溶剂类型(水或油)相同、主药浓度一致、辅料种类相同且用量相近的情况下，不需要进行BE试验。对水溶液型注射液还应能够证明辅料不影响药液黏度[5]。如氟维司群注射液，为肌肉注射长效制剂，推荐剂量为每月给药1次，500mg·次-1，首次给药后2周时需再给予500mg剂量。作为注射给药的非肠道溶液长效制剂，当受试制剂与参比制剂有相同浓度的相同活性成分和非活性成分时，可豁免体内生物等效性研究[10]。已知氟维司群注射液中非活性成份为乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油，其中蓖麻油作为共溶剂的同时，也是释放调节剂[11]，因此，在保证非活性成分与参比制剂一致的同时，也应关注关键辅料的质量。


　　静脉注射的脂质体、胶束、乳剂、微球等具有释放调节作用的制剂通常需要进行BE研究，并根据药代对比研究结果考虑后续的临床研究设计。不是为了达到控释目的且给药途径和方法与参比制剂一致的乳剂，当仿制药的组成(种类和用量)与参比制剂一致(种类和用量)，且与参比制剂具有相同的物理化学特性(如粒度分布、电位等表面性质、流变学性质等)的情况下，可以免除BE研究，如营养乳剂[5]。静脉注射的胶束在满足以下条件可考虑豁免BE研究:①胶束在稀释时快速解离且该制剂不是控释制剂。②给药途径和方法与参比制剂一致。③辅料不影响药物特性。在这种情况下，还需要证明仿制药与参比制剂在给药前具有相同的组成(种类和用量)和相似的物理化学特性，如临界胶束浓度、溶液化能力、游离和结合药物量、粒径等。这种评价也适用于除表面活性剂种类和用量外的其他组成的微小变化[5]。


　　4 吸入制剂


　　对于起局部作用的吸入用溶液可通过如下资料证明仿制药与参比制剂生物等效:①仿制药与参比制剂处方组成(种类和用量)一致。②包装及密闭系统具有可比性。③体外试验(如，递送剂量均一性、雾滴分布、空气动力学粒径分布、喷射模式、喷雾几何学、填充和再填充试验等)可证明仿制药与参比制剂等效。起局部作用的吸入混悬液以及全身暴露和吸收的吸入制剂，在与参比制剂处方一致、包装系统具有可比性的前提下，应同时进行体外评价、局部作用验证以及以BA方法或以药效学为方法的BE研究[12]。例如在评价新处方、新给药装置、新抛射剂的哮喘药物时，需要证明治疗等效(therapeuticequivalence，TE)。其中，对于支气管扩张剂进行药效学研究即可，其他哮喘药物需同时说明有效性和安全性，体外特性、体内肺沉积和药动学均可用于替代安全性和有效性评价[13]。吸入用气体不需要进行BE研究[5]。


　　5 局部用药


　　局部使用的剂型主要有眼用制剂、鼻用制剂、耳用制剂、栓剂、阴道用制剂、皮肤外用制剂等。对于局部用药并在给药部位起效的溶液剂，在与参比制剂药学一致(如，相同的水或油溶剂、相同的主药浓度、相近的辅料组成)，给药方法一致，且局部安全性(如，刺激性、致敏性)相当的前提下，一般可免予临床试验[5]。如聚甲酚磺醛阴道栓，用于治疗宫颈疾病和各类阴道感染等，其主成分为液体且制备过程中以溶液形式存在，处方工艺的微小差异对产品疗效影响较小，可免除临床试验。当局部用药可能造成非期望的全身暴露时，全身暴露量应不高于参比制剂(如90%置信区间不高于可接受的BE上限125.00%)[5]。对于局部给药全身作用的制剂，应进行生物等效性研究。例如，芬太尼透皮贴剂在皮肤表面使用，以治疗中度到重度慢性疼痛以及那些只能依靠阿片样镇痛药治疗的难消除的疼痛，其处方中非活性成分聚酯/乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA/PET)、硅化聚酯(PET)、聚丙烯酸酯黏合剂等的质量和用量[14]，以及工艺过程的微小变化均可能对产品释放产生较大的影响，此类产品建议进行生物等效性研究。


　　综上，本文主要探讨的是化学药物仿制药豁免临床研究人体生物等效性研究的一般考虑，实际研究过程中，还应结合药物的临床使用情况、吸收机制、药学处方工艺和释放特点等多种因素综合考虑。

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

ps002002

谢谢

minsiying2

感谢分享

konghole

高瑞雪

对于项叶酸这种豁免BE的，处方徐满足Q1和Q2吗？还是说只要药学研究质量一致就可以了？