资源分享：案例分析、制剂工艺、管理研发、杂质研究

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资源分享：案例分析、制剂工艺、管理研发、杂质研究

来源：药智论坛

一、CAPA运用及药品生产过程中偏差处理典型案例分析

偏差管理与实际运用

基本概念

——偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。

——偏差管理：对生产或检查过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。

GMP的偏差管理规定

——第二百四十七条 各部门负责人应当确保多有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

——第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定变差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

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二、仿制药制剂处方工艺研究

仿制药处方工艺研究的基本思路

基本思路1：研究一般原则及方法同（化学药物制剂研究基本技术指导原则）

1.加强处方研究，提高原料药和辅料的质量控制，重视处方设计，选择关键考察项目进行筛选和优化。

2.加强制备工艺研究，工艺选择和设计应充分考虑工业化放大生产的可行性，关键工艺环节及工艺参数控制——工艺验证

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三、供应商管理与供应商审计

供应商及采购管理

供应商产品是公司产品还是组成部分

产品成本的80%来自供应商

供应链的建立，使得公司与供应商必须成为战略合作伙伴关系

供应商管理的目的

购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料；

保证公司产品质量的基本质量；

促进供户提高管理水平和产品质量，适应公司管理要求；

奖励供需双方伙伴、双赢、互利的关系；

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四、基因毒素杂质

基因毒性杂质定义及风险

可接受风险的摄入量（TTC阈值）

EMA对基本毒性杂质的指导要求

判断是否为基因毒性杂质

决策树

Q&A

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五、空调水系统的安装

空调水系统安装包括

冷（热）水、冷却水、凝结水系统的设备、管道及附件的安装施工。

1、管材：空调水系统的管道一般选用无缝钢管，焊接钢管、镀锌钢管、有机材料管道。。。。

2.链接：

镀锌钢管：管径小于或等于100mm螺纹链接，管径大于100mm法兰或卡箍式专用管件链接；

焊接钢管：管径小于或等于32mm螺纹链接，管径大于32mm焊接；

无缝钢管：均采用焊接

给水钢塑复合管道：管径不大于100mm时可采用螺纹连接，管径大于100mm时采用法兰或沟槽链接；

塑料管道：可采用热熔连接、机械锁紧式链接、粘接链接、插接链接；

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六、QbD在胶囊剂研发中的应用

胶囊剂研发的QbD理念

胶囊剂的CQA

空心硬胶囊的组成

明胶空心胶囊的CQA

明胶的CMA

确定目标产品质量概况QTPP

确定关键质量属性CQA

通过实验和风险评估，将原辅料属性和工艺参数与产品CQA相关联

奖励设计空间

制定全面综合的控制策略

管理产品生命周期，并持续改进

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七、药品生产工艺验证、清洁验证与工艺核查

第一章 工艺验证

第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较

第二节：转筒工艺验证与现代工艺验证的特点与区别

第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合

第四节：工艺验证的批量、批次和取样计划的确定

第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）

第六节：工艺验证的基本要求和特定要求

第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性

第八节：工艺验证方案、报告和验证批次放行

第九节：工艺验证中的偏差与变更控制

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八、药物杂质检查-一般杂质检查

解决一下四个问题

1.什么是杂质？

2.药物中的杂质从哪里来？

3.杂质如何分类？

4.一般杂质检查项，及原理？

杂质：有毒副作用的物质；本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质；本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质。

杂质两大来源：

生产中引入：未反应原料、中间体、副产物、降解产物、金属器皿；

贮藏过程中产生：水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合或潮解；

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九、药物杂质研究要点解析

杂质定义——任何影响药物纯度的物质

ICH——药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分

1）有毒副作用的物质；

2）本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质；

3）本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质。

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十、制药项目管理：原料药工艺流程控制

药物研发流程

·10年时间，花费10亿美元，研发一款新药，无论是利益驱动，或是针灸万千患者的成就感，罐就这一份坚持精神就值得做制药这一行我们都应引以为豪。

·药品研发一般流程

·原创新药（10亿美元，10-15年）

·靶标确定→模型建立→先导化合物→结果调整→候选药物→临床前研究→临床研究→获得NDA→生产上市

·仿制药（2-5年）

·确定被仿制药→原料药合成→制剂开发→生物等效（临床研究）→确立质量标准→工艺验证→获得ANDA→生产上市

·对于仿制药需要做与原研品的一致性。

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