无菌药品关键控制要素之灯检法/工艺过程中的取样原则与...

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无菌药品关键控制要素之灯检法/工艺过程中的取样原则与策略


作者：曹蓓楠 奥星  
来源：OurGMP


　　灯检工序中出现的缺陷项是目前中国无菌药品GMP检查中的重大缺陷之一，灯检是药品制剂生产中的一步关键工序，是GMP检查员关注的重要方面。近期发布的483报告中也有灯检工序的缺陷项。


　　2014年ECA成立了灯检(Visual Inspection)工作组，美国药典USP编写的关于注射剂灯检法的新章节(<1790> Visual Inspection of Injection)也在2017年8月1日开始生效。


　　灯检问题越来越受到GMP检查的关注，因此制药企业必须加强灯检工序的管理，避免出现灯检检查缺陷中的类似问题。下面我们将探讨如何管理无菌药品中灯检工序：


　　无菌药品灯检工序的管理


　　目前，无菌制剂的灯检可以分为人工检查、半自动检查和全自动化检查。下面主要介绍影响人工灯检效果的关键要素，以及全自动灯检的验证活动。半自动灯检法参考这两种方法。


　　1基于生命周期的检查法


　　灯检法的生命周期可以用下图表示：

　　首先，依据生产历史数据，识别曾经出现过的缺陷(颗粒)类型，汇总缺陷产品发现的频次或数量，判断颗粒的尺寸范围。


　　其次，确定各个相关生产工序的控制参数。


　　第三，分析缺陷来源。


　　第四，优化生产/工艺控制，实施有效的颗粒负荷控制措施。


　　第五，进行日常监测和定期确认。


　　2灯检的基本流程


　　下面是USP推荐的无菌药品灯检法的基本流程：

　　3.1 工作环境


　　房间的温湿度、噪音、风速等因素会对操作人员产生影响，还需注意房间的照明不应影响灯检位置的照度。


　　3.2 光照


　　照度一般要求在2000-4000lux，具体的照度值还需考虑小瓶的透明度、颜色、形式、尺寸以及剂型等因素。灯检检查背景分为白色背景和黑色背景。另外，采用什么样的照明光源同样需要在设计灯检工序时进行考虑。


　　3.3 人员确认


　　首先，对灯检人员有视力要求。


　　其次，灯检人员的工作时间不宜超过4小时。


　　再次，灯检人员上岗之前，应经过严格的培训和确认，并定期进行考核或资质再确认。对于首次确认，应完成三次连续的成功的灯检挑战测试。再确认则是对人员状态的一次检查、测试。可以采用专门的测试，或者在生产中同步进行再确认。这两种方法都是可行的，企业应根据自身的情况，选择合理的、适当的方法定期进行人员再确认，再确认的周期一般为3-6个月。至少每人每年进行一次再确认。


　　3.4 检查程序


　　检查程序的开发建议采用基于生命周期的方法，如前所述。即从颗粒的各种可能来源出发，从产品开发和工艺设计阶段就考虑对污染物质的控制措施，包括检查法的基本设计。人工检查法的设计应综合考虑人员、环境、产品、器具等因素。人机工程学的因素要设计到检查法中。


　　4自动灯检机的验证和结果判断


　　使用挑战样品对全自动灯检机进行验证是常规做法。


　　4.1 挑战样品准备


　　挑战样品可以来源于实际生产中产生的不合格品，或者来自人工制造的样品。不管来源如何，挑战样品必须能够代表生产中可能产生的各类缺陷样品。


　　4.2 挑战样品的维护


　　经过确认后，将不同缺陷的挑战样品组成挑战样品组，用于灯检机的日常监测。应建立挑战样品的维护规程，确定样品的使用以及更新规则。


　　4.3 确认/验证状态的维护


　　应定期使用挑战样品组对全自动灯检机进行测试，确认其验证状态。测试的频率应依据风险评估的结果确定。


　　总结


　　灯检是无菌药品生产中的一步关键工序，对保证产品质量起到重要的作用。深入认识灯检法的法规要求和关键要素，合理设计灯检操作规程，完善自动灯检机的验证，是成功实施产品检查和产品包装完整性的重要保障。


　　参考文献


　　【1】中国药典2015版


　　【2】中国GMP附录1 无菌药品


　　【3】USP <1790> Visual Inspection of Injections


　　USP<1790> 注射剂灯检


　　【4】PDA Survey 2014 Visual Inspection


　　PDA 2014年灯检调查


　　【5】GB/T 2828.1-2003 计数抽样检验程序


　　背景


　　ICH Q10 制药质量体系中对工艺性能和产品质量的持续改进进行了说明，同时对四个制药质量体系要素之一——工艺性能和产品质量监控体系(PP&PQMS)的关注内容进行了说明。


　　ISPE的PQLI(产品生命周期实践)指南-4工艺性能和产品质量监控系统(PP&PQMS)第二章变异性和取样，在ICH Q10的基础上切实的讨论了在制药工艺中变异性的起源并介绍了变异性的测量和数据分配的内容，该章中同样讨论了取样内容，来帮助理解制药工艺中变异性的起源和变异性的测量和取样。


　　分析与说明


　　1、取样原则

　　2、取样数量


　　2.1 每一批次的样品量是很容易管理的，通常是采取代表性样品，而不是进行100%的检查。这就意味着批次中的取样是一个较小的数量值并且更多的信息会“丢失”，可以获得一个可控的样本大小作为交换。


　　2.2 如果一个样品是较小的数量值，每批的平均值和标准偏差将会被评价。然而，一些样品的平均值和标准偏差将会获得并用来评价，这样就会增加一些信心，防止平均值和标准偏差的统计不相同。大的样品量将会更多的给一个准确的值分布图。


　　2.3 取样计划


　　明确的确定取样计划的目标


　　取样计划确定相关的要求，例子可能包括：


　　随机的


　　分层的


　　混合的


　　系统的， e.g., 单元操作的开始，中间和结束


　　目标(e.g., 最差条件)


　　取样的理由和测量的误差


　　取样量，统计能力和分析精密度之间关系的确定


　　工艺变异的类型和渴望检测到的变异量


　　总结


　　以上为针对ISPE的PQLI-4中在取样数量的概括性介绍进行了取样原则和策略方面的分析，为有效的应用工艺性能和产品质量监控体系提供支持。


　　MIL-STD-1916(抽样标准)简介


　　FDA 警告信摘选分析


　　有一个缺陷是(统计学)取样方案被错误解释。一个取样量AQL值，根据MIL-STD-105D，这个AQL值是错误的。另外，公司并不知道其取样方案的操作特点。


　　上述内容为FDA针对于取样方案的警告信，其中提到的抽样标准MIL-STD-105D目前已经被MIL-STD-1916所取代，下面就对MIL-STD-1916的进行简要说明。


　　MIL-STD-1916简介


　　本标准的目的在鼓励供应商建立品质系统与使用有效的过程控制程序，以取代最终产品的抽样方式，希望供应商远离以AQL(Acceptable Quality Level)为主的抽样计划，而以预防性的品质制度代替它，故本标准之愿景在建立不合格过程改进之制度，而非最终检验品质之水准。


　　目的


　　抽样检验并不能控制与改善品质，生产品质源自于适宜的过程控制方法，当此方法发挥效用时，抽样检验可视为次要的程序和不必要的成本浪费，供应商必须建立可接受的品质系统和证实有效的过程控制方法，作为执行抽样检验的先期条件。本标准所提供的品质计划与程序，不能减轻供应商满足顾客需求的责任，供应商必须建立品质系统，包括制造程序，品管监控等作业，用以生产符合顾客品质要求的产品。


　　取样计划的变更


　　合约中应提及取代抽样检验的加一个可接受方法，此方法必须与抽样检验相互评估之后方可使用。该方法必须包括生产期间的过程能力分析与控制;另外必须定期加以评估与监测。应至少达到严重品质特性之Cpk≥2，主要品质特性之Cpk≥1.33,次要品质特性之Cpk≥1，一旦此项要求被接受且证实已达成，则供应商可降低或删除抽样计划。供应商应建立顾客可接收的品质保证方法，如MIL-Q-9858，ISO9000，QS9000及SPC等，或其它经政府机构或顾客许可的品质系统。


　　抽样方法


　　采取随机抽样或按比例抽样，并应尽可能避免采取固定模式的抽样方式。


　　抽样计划


　　抽样计划的步骤：


　　①根据品质要求指定不同等级之VL(共有7个等级)


　　②选定抽样的形式(计量、计数、连续抽样)


　　③根据批量大小或生产期间生产量与VL决定样本代字CL(Code Letter)


　　④执行转换程序(正常、加严、减量)

　　抽样水准分成正常检验、加严检验与减量检验等三阶段，除非另有其它规定，VL值以正常检验为启始，加严检验的VL在表2与表3的左边，减量检验则在右边，而表4的执行方式则较复杂，请参照表4附注说明。每一项品质特性的抽样水准不能改变。除非执行转换法则。


　　总结


　　由上述分析可知，在工艺过程中的取样方案可以通过对质量属性的风险评估确定品质等级并根据取样的数据类型，查相对应的表格进行选择从而制定出合理的取样方案。