微球技术在多肽药物制备上的应用

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多肽药物具有生物活性高、药用剂量小、副作用低和产业化开发优势明显等优点，多肽药物合成也是医药研发领域关注的热点之一。然而蛋白质多肽类药物不足之处在于容易发生活性损失，近年来随着脂质体、微球、微囊技术的出现，解决了蛋白多肽类药物较低的生物利用度和易变性、失活的难题，使多肽类药物的应用前景更加广泛。

多肽是作为抗菌物质和生物的信号分子在自然界中被发现的，是生物体内各种细胞功能必需的生物活性化合物，也是人体的重要组成物质、营养物质，并广泛分布于人体各处，特别是在大脑里，对几乎所有的细胞功能都具有调节作用。多肽常常被应用于功能分析、抗体研究，尤其是药物研发等领域。人体如果缺失了多肽，那么人体中的免疫系统和各功能系统就会发生紊乱，进而出现各种慢性病。多肽药物主要是指通过多肽药物合成、 基因重组或动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽。

蛋白多肽类药物是指能影响和调节机体生理、生化和病理过程，用以诊断、预防和治疗人的生理疾病的蛋白质和多肽类生物大分子内源性物质，一般采用现代生物技术，借助某些微生物、植物和动物生产或运用DNA重组技术和单克隆抗体技术生产。蛋白多肽药物合成的方法主要有固相合成和液相合成两种。美迪西多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题，致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题，目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成，到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。通过化学、生物学、医学、药学等多学科合作与交叉，在基础和应用研究中取得了突出成绩。

蛋白多肽类药物按药物的结构可分为七大类，即氨基酸及其衍生物类、糖类、脂类、核酸及其降解和衍生类、细胞生长因子、酶和辅酶类和生物制品类药物。蛋白多肽类药物主要通过注射给药，可以分为普通注射剂和缓释、控释注射剂两种。普通注射剂包括混悬剂、溶液剂和无菌粉末，由于蛋白质多肽类药物容易失活和变性，某些纯化后的药物使用普通注射剂型，活性只能保持几个小时或几天。如需长期给药则必须使用缓释、控释注射剂。缓释、控释注射剂，包括缓释、控释微球制剂和植入剂可显著延长生物活性。

微球是直径在纳米和微米尺度范围的球型粒子，是药物溶解或分散于高分子材料中形成地直径为1～250μm的微小球状实体。生物可降解聚合物作为微球的骨架材料在多肽、蛋白质类药物的微球给药系统中得到广泛成功的应用，主要有淀粉、明胶、葡聚糖、白蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚邻酯、聚内酯和聚酐等。微球剂在缓、控释注射给药系统，非注射途径给药系统都有广泛的应用。

PLGA微球是最理想的缓释注射剂载体，可实现长达数天至数月的持续释放，PLGA微球也是多肽药物二次开发的最佳手段之一。目前已经有多个产品上市，包括艾塞那肽微球、奥曲肽微球、帕瑞肽微球、亮丙瑞林微球和曲普瑞林微球，这些产品的市场效应已经不亚于新分子实体。此外PLGA微球产业化难度比脂质体更小，使用PLGA微球包载技术对现有的注射剂产品进行制剂创新，也将会是未来10年我国医药研发的主要方向之一。

1、将微球技术应用在多肽药物制备上的优点

（1）提高药物稳定性

选择合适的微球制剂囊材可将药物与恶劣的外界环境隔开，从而提高药物的稳定性，延长药物有效期。囊材包括明胶、壳聚糖等天然高分子，甲基纤维素（MC）、聚维酮（PVP）等半合成高分子囊材和聚乳酸（PLA）、PLGA、聚碳脂等合成高分子材料。

（2）防止药物在胃内失活，如防止尿激酶、胰岛素等在胃内失活。

（3）掩盖药物的不良气味及口味，使液态药物因态化，减少药物间配伍变化等。

2、微球技术在蛋白多肽类药物制备上的方法

（1）液中干燥法

液中干燥法制备蛋白多肽类药物微球，微球粒径取决于溶剂蒸发前形成乳滴的粒径，可通过温度、搅拌速率、分散剂的种类和用量等因素控制。以制备微溶性药物微球为例。如将含药蛋白多肽类药物的的油相甲苯，与有乳化剂水相作作成O/W型乳浊液，用机械振荡或胶体磨分散，再用微射流机（Microfuidizer）在一定的压力差下冰浴匀化5分钟。在旋转蒸发器中减压除去甲苯，再分离、干燥即得。本法所得微球料径在50nm至210nm之间。

（2）喷雾凝结法

喷雾凝结法是一种物理机械制备方法，原理是利用一定的设备，将固态或液态药物在气相中进行微囊化。本法将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们在室温均为固体，而在高温时能够熔融。如将蛋白多肽类药物用硬脂酸和EC为复合囊材，以35~65KPa的高压空气，通过喷雾凝结法成囊，粒径在8nm至100nm之间。

多肽、蛋白质类药物涉及肿瘤、感染、自身免疫等多种疾病治疗领域，在人类疾病治疗中的地位日趋重要，目前有100多种生物技术药物上市蛋白多肽类药物。近年来，将制剂新技术应用于此类药物给药系统的研究正在不断深入，出现了许多很有潜力的制剂形式。微球制剂技术作为其中的一项，目前也已逐渐成熟，并在制药工业中占据重要地位，正在成为21世纪重要的治疗、预防和诊断用药。