质量人员必看知识解答

戏曲凄凉

质量人员必看知识解答


来源：CROU制药在线


　　1、【风险评估 】风险评估是否需要 定期再评估?如果需要，再评估周期怎么确定呢?


　　问：如题。


　　答：系统性的风险评估(如工艺，设备，计算机化系统等)需要定期再评估，因为随着经验的增加，原来的评估不一定仍然合适。风险再评估的周期可以与评估对象的回顾周期一致，因为是否需要再评估可以在回顾中确定。比如工艺，那么就跟产品质量回顾结合起来，比如计算机化系统，那么就跟系统的定期回顾结合起来。如果是工艺设备，也可以跟产品的质量回顾一起，因为质量回顾中会包括偏差的回顾，可以看到设备有关的偏差的情况，也可以看到设备有关的变更的情况。当然，也可以单独进行，因为设备的变化相对较小，可以适当放宽频率。


　　歪楼：去年的衣服今年再不减肥就穿不了了。


　　2、【仓储运输】印字包材和标签要上锁管理吗?


　　问：印字包材需要上锁管理吗?标签呢?也要上锁管理吗?专人管理怎么理解?这个仓管只能管理包材的收发存吗?那要是调休了怎么办，别的仓管还不能代发包材了吗?


　　答：都要上锁管理，最好是双锁。专人管理并不是指管的人只能做这一件事，而是这件事有指定的人管。这个原则就是防止出现大家同时都能管结果却成三不管地带。所以不要教条地学习GMP，而是要了解这样规定的目的是什么。


　　3、【质量检测】抗生素中和剂。


　　问：如厂区有制造抗生素类药品(如万古霉素vancomycin或达托霉素Daptomycin)，环境培养基要加入中和剂(失活inactivation)，有相关法规或文献可供参考吗?或有相关制药相关经验的前辈可提供经验吗?


　　答：有的抗生素根本就没有抑菌能力，例如阿霉素。有的不是抗生素，却具有强的抑菌作用，例如 环丙沙星。不要把抗生素等同于抗菌素。抗生素只是说明其来源于微生物的代谢物，并非其药理作用。采样完成之后做培养基促生长，结果合格，就不用考虑添加中和剂了。可能要做空皿收集实验。要注意中和剂对微生物生长的负作用，一切以回收率为准。


　　4、【质量控制*研发注册】 液相含量测定规范性问题。


　　问：含量测定排序列时能在末尾进空针冲柱吗?这符合要求吗?


　　答：液相还需要进空针冲柱吗?如果怕洗脱不完全，流动相多冲一会不就行了吗?进空针不也是走流动相吗?如果有梯度的话，用最大有机相浓度冲柱，一般都能把多数杂质冲走吧(对于反向色谱)。不出图谱，没有审计追踪，当然无所谓的，符不符合要求，得看相关规程上怎么规定，应该是可以的，毕竟这样做是没有什么风险的。如果有图谱，序列中应写明最后一针为冲柱的。


　　5、 【质量控制QC】 中药成品使用同一批饮片但含量差异大原因分析。


　　问：3批同一品种中成药成品使用同一批白芍，但成品之间白芍苷含量差异大，排除检验操作问题，还有哪些原因导致这种情况?


　　答：整批粉完混合后取样检测合格备用应该会好一些。但粉末混合也应该做一定的验证，比如混合时间，搅拌速度等。最终形成混合的SOP，不过根据原材料批次的差异及批量问题，依旧不好控制。中药饮片本来就没有批的均一特性，别说整批，不同部位含量可能都会不一样的。


　　歪楼：根本就是收购等不同人家的药材，怎么可能一样?


　　6、【工程设计与设备选型】 制水间原水罐跟中间水罐发现生锈。


　　问：最近发现罐体生锈，然后联系厂家替换成PE罐，因为日常检查没有检查罐体，可能半年一次或者更迟，所以罐体具体什么时间生锈还不知道，中间过程也生产了几批中药制剂，每周都会做纯化水检查，但检测的项目中并没有铁锈这一部分。所以要不要走偏差程序，还是直接走变更。结束，风险评估怎么写。纠正预防措施怎么写，以及其他罐体是不是也会出现同样问题。


　　答：问题不大，曾见过不锈钢原水储罐的盖子有锈点的情况，打开人孔盖子很明显能闻到次氯酸气味，锈点是市政自来水消毒氯离子对不锈钢的腐蚀现象。罐体内壁未见锈点，可能是罐盖材质不是316L，相对容易被腐蚀。遇到这种情况，觉得没必要更换原水储罐，毕竟市政自来水管道比起不锈钢储罐更容易生锈。而且当测电导率和金属离子都合格的时候，就不用走变更，但是应该把这件事记录下来，包括采取的纠正和预防措施：比如除了定期检查除锈外，还关注预处理碳滤和RO产水氯离子含量。既然中间水储罐也有锈点，要注意碳滤出水余氯含量是否已经超过0.1ppm(mg/L),RO脱除氯离子能力弱，易受氯离子氧化。


　　歪楼：走比不走好，可以完整为什么要变更，当然怕检查说不清楚就不走!


　　7、 【质量保证QA】稳定性试验


　　问：长期稳定性试验和持续稳定性试验的区别是什么呀?


　　答：长期稳定性试验时用来确定产品有效期的，通常为连续3批，3批可以不全部是商业化批量。持续稳定性考察时用来考察在确定的生产和储存条件下在有效期内产品质量波动情况，每年至少一个批次，是商业化的批量。长期稳定性试验，如果产品生产没有影响产品质量的变更的情况下不需要每年度做。二者的检测频次和内容也不相同。持续稳定性考察没有强制要求按照稳定性考察的频次，但是项目是按照产品质量标准全检。


　　8、【质量控制QC】制剂企业的饮片取样


　　问：中药制剂企业的外购饮片取样，按照药典要求是，5件以下件件取，100件以内取5件，且一般饮片每一包件至少取100g，这样到货20件的话，就应该取5件，至少500g的样品，检验可能按3倍量算，200g就够了，那么剩下的300g怎么办?放回去容易差错混淆交叉污染，带走还没用!想问下各位制剂企业都是如何做的?


　　答：参照点：药典通则0211第四点。


　　两者不矛盾的，中药饮片取样过程种有个分样的过程，每件取样不少于100g主要是考虑样品的代表性，就拿你举的例子来说，取5件，取了500g，混样后按常规的四分法分样，分到满足了3倍全检量，剩下的可以放回去，继续投料啊。不过放回去的管理要做好。不过中药饮片五花八门，我们实际取样的时候，很多大片类型的每件取样不止100g的。


　　9、【质量保证QA】沉降碟的摆放时间


　　问: 沉降碟的摆放时间一定不超过4小时么，如果超过4小时，应该怎么办?


　　答：超过4小时会导致失水率高于15%，培养基性能严重受损，结果失真，最好按法规要求做吧，建议最好不超过4小时，就没有必要去挑战，如果你想挑战法规，也可以自己验证，收集数据。


　　歪楼：4个小时?一般都是半小时，不怕干了吗?不怕已经繁殖了一代四处扩散?


　　10、【确认验证】 如果计算机化系统形成的审计追踪能被管理员修改是否符合法规规定?


　　问：如题。


　　答：怎么个改法，是标注原因，还是删除?修改?如果是后两者，应当是不行的。标注补充原因等，应当是可以的。原始数据可以被修改，但还是会被审计追踪系统捕获下来，准备好合理的解释。看所指的修改具体指什么情况了。


　　歪楼：胆肥了?是想学习长生了吗?


　　11、【风险管理】 仪器校准报告晚了一个月，在这个月内刚好有使用，怎么做风险评估?


　　问：1、高效液相仪器校准报告晚了1个月，校准报告是合格的，而在这个月内刚好有检测产品，怎么做风险评估?


　　2、药品稳定箱仪器校准报告晚了1个月，校准报告是合格的，而在这个月内已经开始启用了，放置了产品，怎么做风险评估?


　　答：走偏差，分析两个方面：1.对产品的影响，解决措施是先确认或校验，如果确认或校验没问题，那可以推定之前的检验没问题。如果不合格，需要根据不合格的项目，按照最差原则评估检验数据。2.分析造成延迟的原因，是忘记了，还是在校验的某个环节耽误了。如果是忘了，应增加跟踪措施;如果是耽误了，可以要求提前确认和校验。


　　12、 【确认验证】关于设备确认签名的日期几点疑问


　　问： 起草设备确认方案，有两个问题不是很清晰，想请教一下各位前辈老师：


　　1：设备确认方案是根据风险评估的深度起草的，在方案起草后打印纸质版的出来，风险评估签名的日期应该是在起草日期前还是起草日期后?


　　2：设备确认报告起草后，有一些过程记录数据要填到报告里面，填数据后签名和日期，日期是签记录过程的日期，还是签填数据那天的日期?


　　答：1.应该先有风险评估再有设备确认方案，如果是2份文件，风险评估的日期肯定在设备确认方案之前最好有一个时间差;如果是一份文件，正常签就可以了(不过这样基本上针对比较简单设备，复杂的还是单独评估吧)。


　　2.记录数据都是实时记录的，如果有原始记录，只是转抄，就写填写数据的日期。如果没有原始记录，哪天做的就哪天写，确认报告就要设计成先有确认记录，后半部分是分析报告。


　　歪楼：你要请客吃饭，提前三天问了好友想吃啥，又提前两天买了食材，又提前一天做好了，然后你哪天把朋友请回家? 在家请客，一般来说：做了当天做了多少菜 就吃多少菜。


　　13、【生产制造】白砂糖结块还能用吗?


　　问：口服液生产过程中，发现袋子里有结块，还能用于生产投料吗?


　　答：白砂糖结块一般有两种原因：一是物理原因造成的;二是外界污染造成的。如果能排除外界污染造成的话，而且对工艺也没有影响的话，可以考虑使用，但有可能没有任何处理的情况下，现有的工艺时间可能会有不能溶解的情况。建议做个评估(不想增加成本的任何操作都是自己评估降低风险，然后领导签字放行就行)。


　　14、【验证确认】荸荠包衣锅的表面积怎么计算?


　　问：清洁验证中，荸荠包衣锅的内表面积怎么计算，说明书上的尺寸为：1300*1000*1650


　　答：(壁厚忽略不计)内面约等于外面，近似看成椭圆，以高为2h，最大半径为r，以h为X轴，r为Y轴，绕X轴旋转，定积分最后得出公式r2+ln[(h2+r2)/hr]*(r4/h4-r2/h2)代入计算就好了(字母后面的数字是幂数)，减去开口面积。