DMF缺陷可能危及仿制药申请的及时批准

一世泪倾城

DMF缺陷可能危及仿制药申请的及时批准
来源：药研


　　原料制造商需要面对提交更高质量 II 型 DMF 的压力。美国 FDA 官员表示，许多 ANDA 的批准因低质量 DMF 而延迟。而仿制药企业代表则认为，这一问题部分应归咎于 FDA 对 DMF 施加的不切实际的监管期望和不现实的高标准。


　　美国 FDA 药品审评与研究中心(CDER)药品质量办公室(OPQ)化学家 Ramnarayan Randad 在 5 月 24 日的普享药协会(AAM)CMC 研讨会上表示，原料药制造商应提高其 II 型药物主文件(DMF)提交的质量以加快 DMF 和引用相应 DMF 的仿制药申请的批准。Randad 指出 DMF 提交质量仍存在很多提升空间：98% 的 DMF 在首轮审评中被拒绝，并且 DMF 的多轮审评状态正在阻碍近三分之一的仿制药申请在首轮审评中获得批准。


　　Randad 在会上提供了有关如何改善提交质量的技巧，以便更多 DMF 和 ANDA 得到及时批准。依据《2012 仿制药使用者付费修正案》(GDUFA)，FDA 在确定相关 DMF 是“可供引用”的之前不能开始 ANDA 审评。Randad 表示，“好消息是，2% 的 DMF 在首轮获批。我们还有很长的路要走，也许到明年我再次站在这里演讲的时候会说这一数据变得更好了。另一好消息是，有 50% 的 ANDA 引用的是已获批可供引用的 DMF。”


　　DMF 审评时间过长导致 ANDA 批准延迟


　　FDA 分析 2015 年 1 月到 2016 年 6 月提交的 521 件 DMF 发现，平均响应时间为 161 天，约 5.5 个月，中位响应时间为 133 天，超过 4 个月。批准 DMF 的最短时间为 11天，最长为 667 天。分析显示，98% 的 DMF 在首轮审评中被拒绝并发布完全回应函，大部分 DMF 在获批之前需要接受两轮或三轮审评。数据进一步显示，大多数 DMF(68%)在 91 天或更长时间内获得审批决定，而很少一部分 DMF 在更短的时间内获得审评决定;17% 的DMF 在 60 天或更短时间内获得审批决定，15% 的 DMF 在 61 到90天内获得审评决定。


　　调查结果显示，减少 DMF 的审评轮次数和 DMF 持有人的响应时间对于增加 ANDA 首轮批准的机会是至关重要的。Randad 表示，“首轮响应时间太长，这与首轮 ANDA 批准的 10 个月或 8 个月审评时钟不匹配。根据我们的分析，除非 DMF 响应时间明显减少，否则最多可能有三分之一的原始 ANDA 可能因所引用的 DMF 问题而不符合首轮批准条件。”


　　为了缩短这些时间表，他表示，“企业和 FDA 应共同努力降低拒收率。因此，申请人应与自己的 DMF 持有人明确沟通 ANDA 行动时间表，并有效地利用电话会议和电子邮件对缺陷做出澄清从而使回复完整。”Randad 还建议 DMF 持有人应避免对已提交的 DMF 提交增补。未经要求的增补可能会延迟 ANDA 批准。


　　DMF 缺陷概览


　　Randad 讨论了最近提交的 DMF 中阻碍首轮批准的一些主要缺陷。这些提交信息按照通用技术文件(CTD)模块三 原料药质量部分的章节归类。


　　CTD S.2 部分发现的一些问题有：


　　未报告“隐藏设施”。如果设施需要接受检查，这可能需要相当长的时间。


　　外包制造工艺。缺少关于外包工艺的信息可能会产生多个缺陷。这也增加了设施可能需要接受检查的风险，这可能需要相当长的时间。


　　拥有多个中间物料供应商。报告多个中间供应商，如果没有提供足够的数据证明物料具有相同的质量，或者如果供应商制造工艺之间存在显著差异，可能会导致缺陷。


　　申报不可接受的 API 起始物料，并且没有必要的论证。这可能导致要求在制造工艺中更早的建立起始物料，Randad 称之为“大量工作”。他表示，“如果没有讨论起始物料的话，会议上的任何讨论都是不完整的。明智地使用起始物料并作出论证。我可以给你们的最佳指针就是使用 ICH Q 11 中列出的标准，并且不要选择性的使用。”他还介绍了欧洲药品管理局(EMA)于 2014 年 9 月发布的有关论证起始物料的意见书。


　　对杂质和中间体规格设置最大上限，并且规格太宽泛。这可能导致要求对原料药规格中未检测的杂质开展加样/清除研究。


　　在讨论残留中间体的去向时没有考虑副产物。Randad 表示，这些物料去向的讨论应包括可能由于下游持续反应而形成的副产物的数据。


　　没有解决起始物料中的位置异构体、立体异构体以及长链和短链类似物等杂质问题。这可能会导致要求这些数据。


　　CTD S.3 部分发现的一些问题有：


　　设定的限度超过 ICH Q3A 的杂质限度而没有充分论证。Randad 表示，超出这些限度的杂质安全性研究将需要可能花费大量时间的药理/毒理咨询。


　　提交的与参照药品的对比数据仅使用保留时间。这可能导致要求提供进一步数据，因为高效液相色谱不是特定的鉴别检测。


　　CTD S.4 部分发现的一些问题有：


　　当使用内部方法时，没有对 USP 杂质提交完整的方法验证信息。


　　提交的分析方法缺乏针对预期目的所需的灵敏度。


　　CTD S.7 部分发现的一些缺陷举例有：


　　强制降解研究中缺乏质量平衡。这引发了分析方法是否稳定指示的问题，可能导致要求重做研究。


　　稳定性研究中存在超标结果而没有查明根本原因。


　　企业认为 FDA 应为 DMF 审批延误付部分责任


　　Mylan 制药研发负责人 Dan Snider 表示，企业对于 FDA 如何处理和审查 DMF 存在一些疑问。他的演讲是基于对 AAM 成员公司的调查以及他们在提交 DMF 中与 FDA 打交道的经验。争论的一个方面是，FDA 审评人员施加了比 ICH 和 USP 杂质标准更严格的杂质阈值。


　　一些例子：


　　在一个与第三方 API 供应商有关的多件 ANDA 出现延迟的例子中，OPQ 要求 DMF 持有人确认终产品中不存在“一个或多个理论工艺杂质”。OPQ 要求 DMF 持有人获得和合成每种理论杂质，然后开发能够以非常低的水平定量这些杂质的测定方法。他表示，这种“耗时”的过程将多件 ANDA 的批准延长了四到六个月。


　　另一案例中，FDA 审评人员要求的遗传毒性杂质限度超出了 ICH M7 对在癌症药物中使用的遗传毒性 API 所规定的水平。Snider 表示，“这就引发了为什么不与 ICH 相一致的问题。以及为什么 ICH 指南和 USP 被认为是最低标准?”


　　在另一案例中，由于 DMF 审评部门仍旧“通过 20 世纪 80 年代的传真技术”发送 DMF 缺陷而不是通过安全电子邮件发送，导致了仿制药上市推迟。（文章来源：识林，药研编辑整理）