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浅析ADC药物的IND申报中的临床前研究

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发表于 2018-11-16 09:34:38 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 上海

ADC(抗体-药物偶联)药物是由单克隆抗体、连接子和小分子药物组成的复合物,小分子药物通过连接子与抗体相偶联。因为偶联方式不同,ADC药物的产物结构也不同,因此对其临床前的药效学、毒理学和药理学等的评估带来困难。对于ADC药物的IND申报来说,国内需要提交的IND申报资料要比西方的多,国内法规环境变化也要引起注意。ADC药物临床前研究需要注意的以下几个问题。

抗体药物偶联物(ADC)是近年来肿瘤治疗研究的焦点,在中国CRO排名中靠前的美迪西拥有高水准的专业技术和丰富的ADC项目经验,可为国内外客户提供符合中国和美国新药申报要求的临床前药效、药代动力学和安全性评价服务以及一体化的IND申报注册服务。

在开展ADC药物临床前试验时,试验设计根据科学和基于风险的策略,按照具体问题具体分析的方法,主要因为没有ADC专门的指导原则,试验设计的背后要有合理的科学解释。ADC药物的临床前安全性评价尚无特定的指导原则,毒性试验设计需参考根据生物技术药(ICH S6)和抗肿瘤药(S9),并按照“case by case”的原则进行试验设计。

ADC药物安全评估时选择合适的中心也非常重要,和CDE沟通非常关键,时间是越早越好,了解你的产品,背后的科学依据,CED建议非常重要,IND提交前申请pre-IND会议,在INDpackage里要包含正式的会议记录等都会有助于IND申报成功。

1、ADC药物的特点:

(1)ADC药物同时具备小分子细胞毒药物和大分子抗体药物的特性,毒理学试验中需同时关注小分子药物和大分子抗体的毒性。

(2)ADC药物结构和工艺较为复杂,其连接分子类型、连接部位、抗体与小分子结合造成的聚合、裂解等均为影响毒性的重要因素。

(3)ADC的靶向性来自其中抗体部分(antibody),如正常细胞靶向毒性和与免疫原性、免疫毒性有关的生物大分子毒性。

(4)毒性大部分来自小分子化药毒物部分(payload),抗体部分也可以带有毒性(ADCC与CDC)。小分子药物决定ADC的主要毒效应谱。

进行IND申报和生物制品许可申请(BLA)提交时,临床前研究需要考虑以下内容:

  
  
ICH S6(R1)
ICH S9
  
种属选择
  
ADC相关动物种属
NA
  
ADC稳定性
  
检验人和动物血浆
  
ADC毒性
  
整体安全评估
  
Payload毒性
  
以NEM对待(novel payload)
有限的评估
  
TK
  
NA
评估共轭和非共轭形式

ADC药物进行中国IND申报临床前研究需要考虑以下问题

  
试验
  
待测物
试验持续时间
IND
BLA
  
毒理(相关种属,包括SP)
  
ADC
单次或重复给药,3个月
  
毒理(rat)
  
Payload
单次给药
  
体外血浆稳定性
  
ADC
NA
  
TCR
  
ADC
NA
  
遗传毒理
  
Payload
  
生殖毒理
  
Payload


2、ADC药物的安全药理试验:可以结合在毒理试验中开展,对于新的小分子药物需要开展hERG试验。组织交叉试验:需要在人和猴中评价ADC和裸抗。

3、毒理试验:

(1)仅有一种相关动物种属时,在一种种属中开展毒理试验是可以的,但需要提供数据支持。

(2)在缺乏相关动物种属时,转基因动物模型优于ADC替代分子。

(3)在非相关种属(如啮齿类)进行1个月毒理试验是有益的。

(4)为了检测小分子毒性,在2个动物种属中开展毒理试验是需要的。

(5)对于mAb和Linker来说毒理试验是不必要的。

(6)在进行毒理试验中要进行免疫原性测试。

4、PK/TK研究:

(1)单独的PK试验是需要的,但如果毒理试验设计非常好,科学依据充足,可以将此部分与CED沟通,单独PK和TK结合在一起在毒理试验中完成,这样可以节省时间和资金。

(2)需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。

(3)需要进行ADC药物分布评估,小分子药物的分布、代谢、排泄和物料平衡。

(4)需要开展人和动物中的血浆稳定性试验。

(5)为了检测小分子毒性,还应当开展生物转化、血浆蛋白结合、药物代谢酶试验。

由于ADC可以降低药物的系统毒性、减少细胞毒药物的用量、提高了药物的靶向分布、增大细胞毒类药物的安全窗,越来越多的用于治疗肿瘤。ADC仍存在安全担忧,常见的毒性反应有肝功能损伤、骨髓抑制、外周神经病变等。目前国内外也没有针对ADC的安全评价指导原则,在进行非临床安全性评价时遵循"case by case"原则,保持与CED沟通,会有助于IND申请。目前国内还没有ADC上市,市场前景广阔,可谓挑战与机遇并存。

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