药智论坛

查看: 27883|回复: 0

清洁验证:哪些产品需要计算PDE?

  [复制链接]
发表于 2018-11-12 17:19:14 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 重庆
清洁验证:哪些产品需要计算PDE?
来源:OurGMP


  MHRA在其博客中提到PDE值计算指南只是对于“高有害”物质才是有必要的:


  Now, the MHRA states that the full use of EMA's guide for the calculation of the PDE values is only necessary for so-called "highly hazardous" products. To answer the question whether a product is highly hazardous or not, one can refer to the new Q&A document of the EMA. Nevertheless, one should keep in mind that the assessment of hazard by means of EMA's paper, scientific data are also required which would also enable the calculation of the PDE limits.


  现在MHRA说全面应用EMA关于PDE值计算指南只是对于“高有害”物质才是有必要的。为了解答一个产品是否高有害性,大家可以参照新的EMA问答文件。不论如何,大家要谨记,根据EMA文中方法进行的危害分析也需要科学数据,用这些数据也可以计算PDE限度。


  However, Health Based Exposure Limits (HBELs) should be determined for all products. If a product is classified as not "highly hazardous", the 1/1,000 dose criterion can still be used.


  但是,应该计算所有产品的基于健康的暴露限(HBEL)。如果有一个产品被分类为非“高危害”产品,则仍可以使用1/1000剂量标准。


  那么什么样的产品被认定为高有害产品呢,EMA在一份问答中给出了答案:


  A: Highly hazardous products are those that can cause serious adverse effects at low doses and that therefore would benefit from a full toxicological assessment in order to derive a safe HBEL.


  高有害物质是指低剂量即可能导致严重不良反应,因而需要进行全面毒性评估以制订安全的HBEL的物质。


  Highly hazardous products are identified based on their inherent toxicological and pharmacological characteristics and include the groups below (this list is not an exhaustive list and if evidence is available indicating that the product may cause adverse effects at low doses by other mechanisms it should be considered as highly hazardous).


  高有害物质应根据其内在毒性和药学特性进行识别,并分为以下几类(此清单并不包含所有情况,如果有证据显示该产品可能因其它机制由低剂量即导致不良反应,则也应作为高有害物质考虑)。


  Manufacturers should consider, via a safety assessment against the guidance below, if products/active substances should be considered highly hazardous. Evidence indicating a product or active substance falls within any of the categories below should result in a product being considered highly hazardous. If in doubt, manufacturers should consider the product potentially highly hazardous and apply the EMA guide (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) in full to derive a safe HBEL.


  如果药品/活性物质应作为高有害物质,则生产商应根据以下指南进行安全评估。显示一种药品或活性物质属于以下某个类别的证据应能证明一种药品作为高有害物质来考虑。如果有疑问,则生产商应将该物质作为潜在高有害物质考虑,并全面应用EMA指南(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)来建立安全HBEL。


  1. Genotoxic (specifically mutagenic) compounds that are known to be, or highly likely to be, carcinogenic to humans. Compounds of this group are easily identifiable, since genotoxicity would be related to the pharmacology, e.g. as DNA alkylating cytostatics, and their use is usually restricted to oncology indications with respective warning statements in the Summary of Product Characteristics.


  基因毒性(尤其是基因诱变)化合物一般是,或者非常可能是,对人类致癌的。此类化合物一般易于识别,因为基因毒性一般与药学相关,例如,是DNA烷基化细胞抑制剂,它们的使用一般局限于肿瘤症状,在产品特性摘要上有相关的警示声明。


  2. Compounds that can produce reproductive and/or developmental effects at low dosages, for example where evidence exists of such effects being caused by a clinical dose of <10 mg/day (veterinary dose equivalent 0.2 mg/kg/day) or dosages in animal studies of ≤1 mg/kg/day.


  低剂量即可以产生生殖反应和/或发育反应的化合物,例如,有证据证明此类反应是由临床剂量<10mg/天(兽药剂量等于0.2mg/kg/天)或兽用研究≤1 mg/kg/天剂量引发。


  3. Compounds that can produce serious target organ toxicity or other significant adverse effects at low doses, for example where evidence exists of such effects being caused by a clinical dose of <10 mg/day (veterinary dose equivalent 0.2 mg/kg/day) or dosages in animal studies of ≤1 mg/kg/day.


  低剂量即可能会导致目标器官严重毒性,或其它重大不良反应的化合物,例如,有证据证明此类反应是由临床剂量<10mg/天(兽药剂量等于0.2mg/kg/天)或兽用研究≤1 mg/kg/天剂量引发。


  4. Compounds with a high pharmacological potency i.e. recommended daily dose of <1 mg (veterinary dose equivalent 0.02 mg/kg).


  具有高药效的化合物,即,建议日剂量<1 mg (兽药剂量等于0.02 mg/kg)。


  5. Compounds with a high sensitising potential.


  具有高致敏可能性的化合物。


  PDE由对大多数相关动物研究得到的不能观察到反应的量(NOEL),或能观察到反应的最低量 (LOEL),按下式推导而得:


01.webp.jpg


  PDE首先由NOEL计算,如果无NOEL值,可用LOEL。此处所用的用于人体的修正系数与环境健康标准 (环境健康标准170,WHO,日内瓦,1994) 所用的 “未定系数”、“药典论坛” 所用的 “校正系数” 及 “安全系数” 相似, 无论何种给药途径均假定100%的全身接触来计算。


  以下是修正系数:


  F1 为考虑种类之间差异的系数


  F1= 5 从大鼠剂量推断人用剂量的系数


  F1 =12 从小鼠剂量推断人用剂量的系数


  F1=2 从狗剂量推断人用剂量的系数


  F1 =2.5 从兔剂量推断人用剂量的系数


  F1=3 从猴子剂量椎断人用剂量的系数


  F1=10 从其他动物剂量推断人用剂量的系数


  F1 考虑相对体表面积,有关动物种类与人的体重比


2.webp.jpg


  其中M=体重,常数k为10,方程中所用的体量见表A3.1。


  F2=10,说明个体间的变异


  对有机溶剂F2系数一般为 10, 本指导原则一律用10。


  F3为短期接触急性毒性研究的可变系数


  F3=1研究时间至少为动物寿命一半 (啮齿动物、兔1年, 猫、狗、猴7年)。


  F3=1器官形成的整个过程的生殖研究。


  F3=2 对啮齿动物6个月研究或非啮齿动物3.5年的研究。


  F3=5 对啮齿动物3个月研究或非啮齿动物2年的研究。


  F3=10更短时间的研究。


  在所有情况下,对研究时间介于上述时间点之问的研究,应用较大的系数,如对啮齿类动物9个月毒性研究,其系数用2。


  F4为用于产生严重毒性情况的系数, 如:非遗传致癌毒性, 神经毒性或致畸性,研究生殖毒性时, 用以下系数:


  F4=1 与母体毒性有关的胎儿毒性


  F4=1 无母体毒性的胎儿毒性


  F4=5 受母体毒性影响的致畸反应


  F4=10 无母体毒性影响的致畸反应


  F5=一个可变系数, 在没有建立不能观察到反应的量(NOEL) 时应用。


  当只有能观察到反应的最低量 (LOEL) 时,根据毒性的严重性,系数可达到10。


  “体重调整" 假定一个任意的成人体重(不论性别)为50kg,相对于常用于这类计算的标准体重为60kg或70kg的人, 这一相对低的重量提供了一个附加的安全因素,应该指出有些成年病人体重小于50kg,对这些病人,应考虑用已建立的用于测定PDE的安全系数进行调节。 如果儿童用药的处方中含有溶剂,用较轻的体重进行调节是合适的。


  举例说明方程的应用, 小鼠中乙腈毒性研究总结Pharmeuropa. Vol.9.No.1增补本,1997年 4月第S24页。NOEL为50.7mg·kgˉ1·dˉ1,乙腈的PDE如下计算:


03.webp.jpg


  本例中


  F1=12 说明从小鼠剂量推椎断到人用剂重的系数


  F2=10 说明不同人体的差异


  F3=5 因为研究时间只有13周


  F4=1 因为未发现严重的毒性


  F5=1 因为已测得不能观察到反应的量


04.webp.jpg


  理想气体方程PV=nRT,用于将吸入研究的气体浓度ppm转换为mg/L或mg/m³。例如以大鼠吸入四氯化碳 (分子量153.84) 的生殖毒性研究为例, 见Pharmeuropa,Vol9,


05.webp.jpg


  APIC GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS, May 2014 和 EMA Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities, 20 November 2014 均提到使用ADE(NOAEL)、NOEL(LD50)和PDE计算毒性MACO。


  后者还要求“应基于全面的文献检索,包括手册、专著以及电子科学数据库等的检索”,由专家评估确定PDE值。请在通过欧盟GMP认证企业任职的朋友投票,你公司有毒性或药理学专家吗?


  随便提供几个查说明书(PI)和MSDS的网址:


  Drugs@FDA


  http://www.drugbank.ca


  http://www.pfizer.com/products


  Hospira Drugs


  AstraZeneca - MSDS


  Santa Cruz Biotech Datasheet


  http://www.lookchem.com


  当然也可以用药品名+MSDS直接在cn.bing.com中搜索(google太麻烦了)。


  通 过 PDE 计 算 限 度


  ICHQ3C中收载了PDE的计算方法:


  PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]


  其中PDE为允许日暴露量,单位为mg/天;NOEL为该杂质的最大无作用的剂量,单位为mg/kg/天。


  Mass Adjustment为体重调整系数,一般取为50kg。F1….. F5为各种修正因子,其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内容,不再细述。


  通过以上公式得出PDE的值之后,然后除以药品的最大日剂量,即得出该化学试剂的限度。


  从 LD50 计 算 NOEL


  很多时候我们查找不到NOEL的数据,我们只能查到LD50(半数致死量)。目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》,其中收载了由LD50计算NOEL的公式:NOEL=LD50×70/2000。但这一公式却会误导PDE的计算,因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE,却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天,而不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是欧洲人的评价体重。所以如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE,则不应该乘以70,公式应该是NOEL=LD50/2000,2000是经验常数。


  该公式可参见文献Layton D W,Mallon B J,RosenblattD H,et.Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data[J].Reg02 To'xicol Pharm,1983,3(1):224。


  由 ppm 计 算 相 应 NOEL


  有些时候我们查到的相应药理毒理研究数据(特别是某些低沸点溶剂)是研究空气中特定含量的吸入产生的效果,其单位常见的是ppm为体积比,如何换算成mg/kg/天的单位呢?以三乙胺为例,其研究数据为大鼠每周5天,每天6小时,持续28周,NOEL为247ppm。247ppm=247×101.19/24.45=1.02mg/L,其中101.19为三乙胺的分子量,24.45为25℃气体摩尔体积。每天平均吸入量为1.02×6×5/24/7=0.183mg/L。NOEL(mg/kg/天)=0.183×290/0.425=124.9,其中290为大鼠每日吸入空气体积,0.425为大鼠平均体重。


  如 何 确 定 限 度


  化学试剂的限度制定如上文所述应根据安全性和质量可控性两个方面综合制定,某些化学试剂的安全性非常好,如氯化钠、氨基酸之类,其限度就需要根据质量可控性的要求制定。如上文的三乙胺,PDE(计算过程见上文PDE相关内容)为62.5mg/天,假设药物每日最大剂量为100mg,根据PDE计算三乙胺在该药物中的限度可为62.5%。这明显不合理,这时应根据实际工艺可能达到的值确定一个合理的限度,即质量控制可以实现的限度,例如0.1%。

评分

参与人数 1金币 +2 收起 理由
liya83829 + 2 超级给力的内容,对我太有用了~!.

查看全部评分

您需要登录后才可以回帖 登录 | 免费注册

本版积分规则

QQ|论坛规则|(渝)-经营性-2021-0017|渝B2-20120028|前往 违法和不良信息举报中心 举报|药智论坛 ( 渝ICP备10200070号-7

渝公网安备 50010802004459号

GMT+8, 2024-3-28 18:42

快速回复 返回顶部 返回列表