配液系统的清洁验证

youmeng

配液系统的清洁验证
来源：OurGMP


　　1、引言

　　1.1 概述


　　PYG300-550型配液系统是冻干粉针剂车间2#生产线的配液设备，位于C级洁净区内的浓配和稀配间内。该系统主要由进浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装罐、管道和控制器组成，物料与浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装罐、管道内表面直接接触。


　　1.2 验证目的


　　通过试验结果证明所制定的PYG300-550型配液系统的清洁规程能够清除浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、管道内表面上的活性药物残留，使设备的清洗效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微生物污染。

　　1.4 验证周期：


　　● 每年进行一次再验证。


　　● 出现下列情况之一时，必须进行清洁规程的再验证：


　　☆ 增加新产品;


　　☆ 设备、生产工艺或清洁规程发生变更;


　　☆ 清洁/污染设备保留时间发生改变;


　　☆ 清洁剂发生变更;


　　☆ 处方发生变更。


　　1.5 验证进度安排：


　　2013年XX月XX日——2013年XX月XX日


　　2、清洁验证前的准备工作


　　2.1 验证所需文件

　　2.2 人员培训文件的检查


　　● 参与PYG300-550型配液系统清洁验证的人员均接受了验证前的培训;


　　● 验证人员已熟练掌握了验证原理和操作方法。


　　3、执行的清洁灭菌规程


　　3.1 清洁规程及其编号


　　PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案)


　　文件编号SOP-FZ-2310-00


　　3.2 清洁汇总


　　● 清洁剂：注射用水、 0.5%氢氧化钠溶液。


　　● 清洁工具：丝光毛巾。


　　● 清洁方式：


　　☆ 手工清洁;


　　☆ 在线清洁(CIP);


　　☆ 离线清洁(COP)。


　　3.3 清洁步骤


　　● 更换状态标识


　　摘下PYG300-550型配液系统状态标识卡框中的绿色“正在生产中”卡，填写并插入黄色“待清洁”状态标识


　　● 拆卸


　　☆ 打开浓配罐、稀配罐的排污阀，排空配液罐;


　　☆ 拧开快装卡箍、拆下砂棒过滤器、筒式过滤器和平板式过滤器(另行清洁);


　　☆ 用专用短管替代上述滤器，拧紧快装卡箍。


　　● 预洗


　　☆ 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门，用热水(70～80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上;


　　☆ 关闭排污阀，继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上;


　　☆ 启动浓配罐磁力搅拌器、搅拌清洗3分钟以上。在搅拌清洗过程中，不断开启取样阀，至少10次;


　　☆ 启动1﹟卫生泵，将浓配罐内的热水送至稀配罐内;


　　☆ 启动2﹟卫生泵，用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;


　　● 预洗(续)


　　☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水;


　　☆ 关闭排污阀，完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门，用热水(70～80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上;


　　☆ 启动稀配罐磁力搅拌器(45转/分)，用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;在搅拌清洗过程中，不断开启取样阀，至少10次;


　　☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水。


　　● 清洗


　　☆ 开启浓配罐顶部的注射用水阀门，送热水(70 ～80℃)约250Kg至浓配罐内;


　　☆ 启动浓配罐磁力搅拌器(45转/分)，加入1.5kg氢氧化钠，搅拌5分钟以上，补加注射用水至300kg;


　　☆ 搅拌清洗浓配罐15分钟后，启动1﹟卫生泵，将浓配罐内的0.5%氢氧化钠溶液送至稀配罐内;


　　☆ 启动2﹟卫生泵，用稀配罐内的碱液循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道15分钟以上;


　　☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的碱液。


　　冲洗


　　☆ 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门，连续喷淋冲洗罐体内表面，直至排出液的pH值与冲洗水的pH值一致(±0.2);


　　☆ 关闭排污阀，继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上;


　　☆ 启动1﹟卫生泵，将水送至稀配罐内;


　　☆ 启动2﹟卫生泵，用稀配罐内的水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;


　　☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水。


　　● 冲洗(续)


　　☆ 关闭稀配罐排污阀门，启动磁力搅拌器，完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门，连续喷淋冲洗3分钟以上、循环冲洗3分钟以上;


　　☆ 重复上述冲洗、循环，直至排出液的pH值与冲洗水水的pH值一致(±0.2);


　　☆ 打开稀配罐排污阀门，排尽稀配罐内的清洗水。


　　● 最终冲洗


　　☆ 关闭浓配罐、稀配罐阀门，完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门，喷淋冲洗罐体内表面1分钟。


　　☆ 启动浓配罐磁力搅拌器，搅拌1分钟以上;


　　☆ 将浓配罐内的最终冲洗水送至浓配罐内，启动2﹟卫生泵，循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;


　　☆ 打开浓配罐、稀配罐的排污阀，排尽罐内存水。


　　● 灭菌


　　☆ 关闭浓配罐、稀配罐排污阀，打开纯蒸汽疏水阀;


　　☆ 打开浓配罐体顶部的纯蒸汽阀门，向罐体通入纯蒸汽。待纯蒸汽疏水阀喷出汽水混合物时，分别打开浓配罐、稀配罐排污阀，排水(冷凝水)1分钟以上;


　　☆ 关闭浓配罐、稀配罐排污阀，待管道终端温度达到121℃后，计时灭菌30分钟。


　　4、最难清洁部位的确定


　　由于药液在PYG300-550型配液系统中的浓配罐、稀配罐、分装罐内停留时间最长，加之喷淋球距罐底距离最远，清洗剂的流速相对较低，我们据此确定浓配罐、稀配罐内表面底部为最难清洁部位。


　　5、清洗验证标记产品的选择

　　● 从活性成分的毒性来讲，注射用穿琥宁和注射用炎琥宁的毒性最大。


　　● 从溶解性方面来讲，注射用穿琥宁属于溶解。


　　基于上述理由，注射用穿琥宁被确定为清洗验证的标记产品。


　　6、可接受的残留限度


　　6.1 目检可接受限度：


　　● 最终冲洗水与空白溶剂无颜色差异;


　　● 可见异物符合规定。


　　6.2 化学残留可接受限度


　　● 最低日治疗剂量的1/1000


　　☆ 计算公式：


　　L1/1000=(MTDa/1000)×(Nb/MDDb)×F÷V


　　式中：MTDa为清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量;


　　Nb清洗后产品的批量(285Kg);


　　MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量;


　　F为安全因子(F=50%);


　　V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。


　　6.2 化学残留可接受限度(续1)


　　☆ 化学残留可接受限度列表

　　6.2 化学残留可接受限度(续2)


　　● 浓度限度10ppm(10mg/kg)


　　☆ 计算公式：L=10BF/V


　　式中：L为化学残留物可接受限度(mg/ml);


　　10为化学残留可接受限度(10ppm);


　　B为下批产品的最小生产批量(285Kg);


　　F为安全因子(F=50%);


　　V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。


　　6.2 化学残留可接受限度(续3)


　　☆ 化学残留可接受限度列表

　　● 从最低日治疗剂量的1/1000和浓度限度10ppm计算可知，穿琥宁在最终冲洗循环水中的残留限度不得超过1.43mg/ml。


　　6.3 最终冲洗水微生物可接受限度：


　　最终冲洗水微生物≤8CFU/100ml


　　7、取样


　　7.1 取样点的确认


　　● 对于配液系统而言，设备不便拆卸，也就不可能对“最难清洁部位”进行直接擦拭取样。


　　● 选择清洗线路相对最下游的排污口(浓配罐、稀配罐)作为取样点，也能够体现系统的整体清洁效果。


　　7.2 取样方法(淋洗法)


　　● 化学残留取样


　　☆ 反复开关取样阀5次以上(含5次)，冲洗取样阀;


　　☆ 用试剂瓶接取水样，冲洗瓶内壁两次，装样200～250ml，加塞密封;


　　☆ 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的。


　　● 微生物限度取样


　　☆ 执行先取化学残留样，后取微生物限度样的原则;


　　☆用75%酒精棉球擦拭取样阀外表面、灭菌试剂瓶口外表面各二遍;


　　☆ 用灭菌试剂瓶接取水样，冲洗瓶内壁两次，装样200～250ml，密封;


　　☆ 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的。


　　● 在样品传递和储存期间，应避免样品受热(>25℃)或过冷(<8℃)，并在取样的当日处理完毕。


　　7.3 取样方法(淋洗法)的验证


　　● 淋洗法限度检查不需做回收率验证，只需对最终冲洗水直接检测或稀释后检测即可。


　　如：注射用穿琥宁在最终冲洗水中的残留限度为1.43mg/ml，则冲洗水样的峰面积低于该限度值对应的峰面积即可。


　　● 淋洗法定量检查需作回收率验证，可以将已知量的活性成分(在限度附近)溶液均匀涂抹在配液罐内表面，用淋洗溶剂冲洗，回收率应不低于95%。


　　8. 检验方法验证


　　8.1 专属性试验


　　● 试验方法：精密称取葡萄糖约7.5mg(与10mg穿琥宁相对应)，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。按穿琥宁含量测定方法，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。


　　● 接受标准：辅料(葡萄糖)不干扰穿琥宁的限度检测。


　　8.2 检测限试验


　　● 试验方法：精密称取约穿琥宁10mg，置100ml容量瓶中，加流动相溶解稀释至刻度，摇匀，作为母液。分别取母液稀释成10µg/ml、5µg/ml、1µg/ml、0.2µg/ml、0.04µg/ml的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。


　　● 接受标准：以信噪比为3：1计算检测限。


　　8.3 化学残留限度测定


　　● 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05%磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH值至2.5±0.05)-甲醇(3：7)为流动相;检测波长为251nm。理论板数按脱水穿心莲内酯琥珀酸半脂峰计算不低于3000。


　　● 测定法：精密量取最终冲洗水7.5ml(约相当于残留穿琥宁10mg)，置100ml量瓶中，流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图;另取脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品，同法测定。


　　● 接受标准：最终冲洗水中残留穿琥宁的峰面积不得超过对照品的峰面积。


　　8.4 样品溶液稳定性试验


　　● 试验方法：将最终冲洗水样室温放置24小时，每隔2小时测定一次含量，共6次。


　　● 接受标准：测定结果不低于初始值的90%。


　　9、喷淋球覆盖验证


　　● 操作方法：


　　☆ 取维生素B2(核黄素)50mg，加水5000ml使溶解。


　　☆ 用洁净布蘸取维生素B2溶液，均匀涂抹在浓配罐和稀配罐内表面，尤其是罐顶封头部位。


　　☆ 放置4小时，用荧光灯照射罐体内表面，可见明显黄绿色荧光。


　　☆ 完全开启浓配罐、稀配罐顶部的注射用水阀门，用热水(70～80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟。


　　● 接受标准：在荧光灯照射下，罐体内表面无荧光显现。


　　10、清洁验证实施


　　● 操作方法：


　　☆ 按注射用穿琥宁生产工艺规程(STP-FZ-1007-00)规定的处方量(0.2g每9.2万支处方)连续进行3个批次的配液操作，每天1批。


　　☆ 灌装结束后，放置4小时，再按PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案)清洁配液系统。


　　☆ 按本方案规定的取样位置、取样方法、取样量，由经培训合格的取样人取样。


　　●接受标准：记录准确、完整。


　　11、清洁有效期的确认


　　● 操作方法：清洁保留24小时后，最终冲洗方法再次冲洗配液系统，取样，检查微生物限度;


　　● 接受标准：≤8CFU/100ml。


　　12、偏差的处理


　　● 根据验证结果超标情况，对清洁验证过程，包括清洁规程、取样方法、清洁实施情况等方面进行调查;


　　● 风险分析;


　　● 制定新方案;


　　● 重新验证。(来源：蒲公英杂志)