欧盟药品审评审批制度对我国的启示

不如归去

欧盟药品审评审批制度对我国的启示
来源：大品种联盟

欧盟药品审评审批制度对我国的启示

孙咸泽 李波 王翔宇 杨进波 余欢 顾光

　　欧盟拥有28个成员国,5亿人口,是全球最大的经济实体｡欧盟既包含德国､法国､荷兰等传统发达国家,也拥有斯洛伐克､希腊､罗马尼亚等发展中经济体,存在着权力分散､各国经济发展不均衡､欧盟一级监管资源不足等特点,但其药品监管尤其是注册体制值得中国借鉴｡


　　欧盟药品审评审批概况


　　欧盟药品管理法规由三个层面构成,第一层面是欧洲议会和欧盟理事会颁布的法规和指令,其中法规直接适用于各成员国,而指令须由各成员国转化为国内立法;第二层面是欧盟委员会在药品注册和监督检查领域根据有关法规和指令颁布的程序和指南;第三层面是目前设在伦敦的欧洲药品管理局(EMA)颁布实施的技术性指导文件和注释｡与美国FDA不同,欧盟并未建立专利链接制度｡


　　在审评审批体制方面,为了整合审评资源,提升审评效率,欧盟设立了集中审批(Centralized Procedure)､非集中审批(Decentralized Procedure)､互认(Mutual Recognition)和成员国审批(National Procedure)四种程序｡


　　集中审批程序适用于使用DNA重组技术产品､杂交瘤和单克隆技术产品､细胞治疗产品､在原核和真核细胞包括转化哺乳细胞中进行的编码生物活性蛋白基因的可控表达等生物技术工艺开发的新药和生物类似药,含有新活性成分且治疗艾滋病､肿瘤､神经退行性疾病､糖尿病､自身免疫性疾病和其他免疫缺陷疾病､病毒性疾病的药品和孤儿药｡其他含有新活性成分的药品和疗效显著､科学或技术创新的药物或上市将对公众健康带来利益的药物可以自行选择是否走集中审批程序｡对于仿制药来说,如果被仿制的产品(参比制剂)是通过集中审批程序上市的,可以自动按照集中审批程序进行仿制药申请,但在递交材料前需要与欧洲药品管理局沟通,表明希望通过集中审批程序进行申报｡如果被仿制产品(参比制剂)是通过其他程序上市的,申请人需要申请并说明该产品满足以下条件:其一,具有显著的治疗新颖性､科学性或者技术创新性;其二,产品在整个欧盟范围上市对欧盟患者是有意义的,这样才能走集中审批程序｡通过集中审批程序获得上市许可的药品,可以在欧盟任何成员国中自由流通和销售｡欧洲药品管理局负责对走集中审批程序的上市许可申请进行技术审评,由人用药品委员会(CHMP)提出审评意见,最终由欧盟委员会决定是否同意上市许可｡


　　非集中审批是指申请人向一个或多个欧盟成员国提交上市申请,由参照国(ReferenceState)对申报资料进行审评,其他成员国则暂时搁置该申请,等待参照国对该产品提出详细审评报告,并在90天时间内审核和承认参照国的决定,颁发产品特性概述相同的上市许可｡当各成员国监管部门之间出现争议时,由欧洲药品管理局人用药品委员会进行仲裁｡


　　互认程序以单个成员国审批程序为基础,其他欧盟成员国监管机构认可第一个成员国的批准结果｡欧盟有关文件规定,对于已通过某成员国审批上市的品种,除非有充分理由,即怀疑该产品的安全性､有效性和质量存在严重问题,欧盟其他成员国应批准该药品在本国上市和销售｡当出现争议时,由欧洲药品管理局人用药品委员会进行仲裁｡


　　单一成员国审批程序适用于除了必须通过集中审批程序药品以外的所有药品,由欧盟各成员国的药品监管部门根据其自身的管理法规和技术要求对药品进行审批｡2015年对于仿制药申请,德国联邦药品和医疗器械管理局表示其参比制剂必须通过集中审批程序获得许可｡欧洲药品管理局在其门户网站上公开所有获批的药品,而德国也建有被称为《红皮书》(RedList)的上市药品目录集｡


　　根据德国联邦药品和医疗器械管理局提供的资料,2015年欧盟共有364个走集中审批程序的申请(其中71个是产品上市申请,154个为变更申请,139个为更新申请);有21022个走非集中审批程序(包括互认)的申请(其中1396个为产品上市申请,18765个为变更申请,861个为更新申请许可);有40301个走单一成员国审批程序(其中268个为产品上市申请,37个为备案申请,484个为平行进口申请,38743个为变更申请,769个为更新申请)｡从趋势上来看,越来越多的创新药品通过集中审批程序在欧盟上市,欧盟加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中审批程序的药品范围的扩大｡


　　欧盟药品最新监管动态


　　(一)为了推动新治疗手段的应用,监管机构倾向于承担更多风险


　　随着经济和社会的不断发展,人民群众对健康的需求日益提升,而生物医药技术的长足发展又使得患者对新产品和新技术的应用产生了更多的期许｡在此背景之下,监管机构在加强对安全､有效和质量监管的同时,开始制订新的审评审批策略,为新产品承担更多的风险｡


　　为此,欧盟自2006年开始先后建立了附条件上市许可(2016年修订)､适应性审评(Adaptive Pathway,2014年启动)和重点药物审批(PRIME,2016年启动)三个程序｡


　　附条件上市许可适用于正常按照技术指南要求开展临床试验的,用于治疗､预防或诊断严重损害身体状况的疾病的药品､预期用于紧急情况的药品和罕见病用药｡监管部门认为该产品上市对公共卫生带来的益处大于由于缺少详细数据带来的风险,符合未满足的医疗需求,且申请人很可能能够进一步提供全面的数据,因此允许授予有效期一年的附条件上市许可｡此类附条件上市许可要求申请人在一定期限内补充全面的数据,从而在履行该义务后通过再注册程序将附条件上市许可转化为无义务限制的上市许可｡


　　适应性审评是一种关于药物研发和数据生成的科学概念,主要适用于医疗需求较大,但很难通过传统方式收集数据的疾病治疗手段｡该路径基于迭代研发､真实世界证据和患者及卫生技术评估机构提前介入三个原则,从受限患者人群开始分阶段审批,逐步扩大到更广泛的患者人群,从而根据被认为预测出重要临床结果的早期数据来确认产品的风险收益平衡｡


　　重点药物审批制度的主要目的是促进医疗需求尚未满足的疾病､治疗细菌耐药､防控重大疫情的药物的研发｡在药物开发初期,审评人员就与进入该程序的申请人进行及时和频繁的沟通,帮助申请人拟定恰当的临床试验方案,招募合适的受试者,最终提高临床试验的成功率｡为了进入该程序,申请人需要提交该产品能为患者带来重大治疗优势的证据说明,而欧洲药品管理局将指定专人与申请人沟通一切技术问题,并组建多学科专家小组为产品的总体研发方案和注册策略提供指导｡2016年,欧洲药品管理局共受理了84件重点药物审评的申请,其中15个获得认定｡与之类似,美国也设立了突破性治疗程序,日本则设立了魁(Sakigaki)战略｡


　　(二)探讨真实世界数据(Real World Data)的应用


　　传统上,药品审评部门是根据随机双盲对照临床试验的结果来评价药品的有效性｡但是出于同情用药的考虑,在一些医疗需求很大的疾病治疗领域,越来越多的患者希望能更早地从新产品和新技术中获益;同时,大量的临床试验也会不必要地暴露一批不太可能从该药物中获益的受试者｡为此,欧美监管机构和制药产业间开始探讨非干预研究的真实世界数据｡


　　所谓非干预研究,是指不通过临床试验方案,而是在现行医疗实践范围内为患者指定特定治疗策略,从而在咨询相关学科并遵循良好药物流行病学实践指南的前提下,在真实世界实践环境中观察医疗干预对健康改善的影响｡


　　真实世界数据来源于索赔数据､电子病历､医院数据库和卫生系统数据库,包含住院药物信息､处方信息､医生诊断､人口统计学特征和患者行为信息,与临床试验得到的数据相比,真实世界数据的研究人群反映了临床实践中观察到的患者范围和分布,可以评估真实给药过程中的依从性,可以估计长期获益和危害｡但是,真实世界数据的偏倚和混杂风险较高,数据容易缺失和不完整,需要进行复杂的研究设计和分析｡


　　目前,部分发达国家药品监管机构开始探讨真实世界数据的应用问题｡2017年全球药品监管机构首脑峰会也将其列为三个主要议题之一,一些跨国制药公司也在组建专门的团队进行研究｡但目前欧盟尚无基于真实世界数据批准药品上市的案例｡


　　(三)各国药品监管机构开始关注药品价格,涉足定价机制


　　为了节约公共卫生开支,各国都在大幅度提升仿制药的市场占有比率｡仿制药在欧盟处方药的比例为56%,在德国接近70%｡在新药获得上市批准后,德国药品监管部门会组织对该新药和已上市的同一适应症的药物进行疗效比较,为是否进入医保以及医保定价提供支持｡


　　一些工作思考和建议


　　(一)密切跟踪国际动态,借鉴国外成功经验,推动我国药品管理法和药品注册管理办法修订工作


　　目前,药品审评审批制度改革取得阶段性成果,正逐步转向深入｡食品药品监管总局发布关于鼓励药品创新的系列公告和关于仿制药质量和疗效一致性评价的最新政策,引起各国药品监管机构和制药产业界的高度关注｡在鼓励药品创新方面,相关政府和制药产业界对上市许可持有人制度､临床导向的技术审评､专家咨询委员会､临床试验机构备案､简化临床试验审批､临床试验阶段药物警戒､接受境外数据､优先审评审批等条款给予积极评价｡


　　目前,我国的优先审评审批制,可以有条件上市许可,也可以早期介入并支持临床试验方案制订｡下一步我国应密切关注欧盟关于适应性审评的发展趋势,进一步鼓励针对缺乏治疗手段的药物创新｡


　　对于真实世界数据问题,目前国际上尚无将此类数据直接应用于药品注册的先例｡同时,真实世界数据也可以作为前瞻性的药物警戒探索,尤其是对具有潜在处方偏差的刚上市新药的研究,可能有助于新药不良反应的发现｡


　　(二)有效发动社会资源,用好第三方机制,切实提高仿制药质量


　　在提高仿制药质量方面,各国基本均以本监管体系内审批上市的创新药作为参比制剂｡这一点也提示食品药品监管总局,尽管目前在开展一致性评价选取参比制剂时,为了使企业可以获得参比制剂,选择了部分未在我国上市的原研药,但在建立或发布我国参比制剂目录(橙皮书)时,要考虑国际管理,选择在我国上市的原研药或仿制药作为参比制剂｡


　　为了节约公共卫生开支,各国一方面都在大幅度提升价格更加便宜的仿制药市场占有比率,另一方面也在开始关注和探讨药品质量与医保准入和药品价格形成之间的关联机制｡食品药品监管总局也可以考虑在建立药品价格追溯机制的同时,逐步引入上市后同一适应症药品质量(药效和不良反应)比较机制,鼓励质量好的药物进入医保,推动良药获益更多机制的形成。(本文来源于《中国食品药品监管》 , 2017 (11)。中药大品种联盟(BBTCML)编校发布。)