那些年，我们追过的明星药之罗氟司特

惜姌

那些年，我们追过的明星药之罗氟司特

来源：药智网/ Williamxiang

前言：总部位于美国佛罗里达州的Breckenridge Pharmaceutical Inc.公司于当地时间2018年10月5日发布消息称，FDA日前正式批准了该公司申报的COPD治疗药物罗氟司特的ANDA，从而使该公司成为继Torrent Pharms Ltd之后第二家获得FDA批准的罗氟司特仿制药生产商。

1 罗氟司特的历史（摘自Thomson Reuters Integry）

罗氟司特是一种磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，最早于2010年获EMA批准作为支气管扩张治疗的添加疗法，用于有过频繁发作史的成年慢性支气管炎患者的重度COPD的维持治疗。欧洲地区，罗氟司特有多个商品名，包括Daxas、Libertek与Daliresp，并率先于2010年在德国上市，随后不久即在英国上市。在根据FDA的要求补充了相关信息与数据分析之后，罗氟司特于2011年3月获FDA批准，并于当年6月在美国上市。此前，罗氟司特也进行过治疗特异性皮炎与银屑病的早期临床试验，但均无进一步的进展。2005年，Altana公司（后于2007年被Nycomed收购）在与EMA进行磋商后，撤回了罗氟司特用于治疗上述适应证的MAA。

2002年，田边制药株式会社（现在的三菱田边制药株式会社）获得了日本地区罗氟司特的开发权，然而这一授权于2011年宣告终止。2009年，Nycomed与原先的Forest Laboratories就美国地区罗氟司特的销售达成合作协议。2010年，Nycomed与默克公司达成协议在加拿大与欧洲（法国、德国、意大利、西班牙与葡萄牙）共同推广罗氟司特用于治疗COPD，此外，根据该协议，罗氟司特在英国由Merck公司独家销售。但双方随后于2011年终止了上述协议。2011年，Nycomed将罗氟司特在西班牙地区用于治疗重症COPD的销售权转让给了Almiral公司。2011年9月，日本武田制药收购Nycomed，从而将罗氟司特收入旗下。

2015年，先前收购了Forest Laboratories的Allergan公司将罗氟司特在美国与加拿大地区的开发与销售权剥离给了阿斯利康公司。2016年5月，阿斯利康还通过收购武田制药的呼吸系统药品业务而获得了其他国家或地区罗氟司特的相关权利。

2 罗氟司特的市场表现

根据IMS数据库的信息，罗氟司特上市后历年的全球销售额如图1所示。

图1 罗氟司特的历年全球销售额

罗氟司特刚获批上市时，曾经因为是首个口服的COPD治疗药而被寄予了成为重磅炸弹的希望，然而从图1可以看出其上市后的市场表现却有点令人失望。笔者认为，导致罗氟司特市场表现平平的原因除了原研方Nycomed及其合作方不稳定的合作关系，各方薄弱的销售能力（只有默克公司与阿斯利康是实力雄厚的大公司，而与默克的合作关系只维持了一年），COPD领域的霸主与黄金标准药物噻托溴铵以及其他吸入剂型的药物对罗氟司特的市场扩展构筑了巨大的竞争压力。根据IMS数据，噻托溴铵历年的全球销售额如图2所示。

图2 噻托溴铵历年的全球销售额

从图2可以看出，虽然噻托溴铵的销售额在2014年达其峰值（54.56亿美元）之后，由于仿制药的不断涌入，而导致其销售额逐年走低，但2017年的销售额仍然保持在46.33亿美元。

罗氟司特市场扩张的另一个不利因素来自于其薄弱的专利保护。虽然罗氟司特在美国的化合物专利US5712298借助于美国的药品专利期延长制度，有效期一致截至2020年1月，但该专利在全球其他国家或地区均在2013~2014年间失效，从而导致部分国家已经出现了仿制品。而在美国的专利期也为所剩无几，使得罗氟司特的市场表现有重大起色的希望变得非常渺茫。

3 罗氟司特的临床应用情况

虽然罗氟司特上市后的市场表现令人失望，但其临床应用价值仍然有很多可圈可点之处，特别是英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）早在2012年1月就推荐罗氟司特用于重症COPD的治疗，又在2017年7月推荐该药用于所有严重程度的COPD的治疗，这是对罗氟司特治疗这一适应症时良好成本效益特征的充分肯定。

Kiff C发表于Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.杂志2018年9月刊的一项成本-效益分析研究认为，与单独的三重吸入疗法（吸入糖皮质激素+长效毒蕈碱拮抗剂+长效β2受体激动剂）相比，在其基础上添加罗氟司特能非显著性地降低重症COPD患者中度与重度发作的频率，将罗氟司特添加到三重吸入疗法的增量成本效果比（ICER）为2.4976万英镑。对于先前有过住院经历的患者而言，罗氟司特能非显著性地降低中度发作的频次，并显著地降低重度发作的频次，这一人群中的ICER为7087英镑。基于此，作者认为，对于患有重度或极重度COPD、慢性支气管炎及有过发作史的患者而言，罗氟司特是一种具有良好成本-效益特征的治疗方法，将其添加到三重吸入疗法后可满足这一人群中先前未被满足的临床需求。值得注意的是，这一研究系在NICE制定的框架内进行。

4 国内注册与临床试验概况

罗氟司特由于其中国化合物专利CN94192659.1在2014年7月届满，而曾经一度成为重复申报最严重的品种之一。根据药智数据，共有70家国内企业获得了罗氟司特片与/或原料药的临床试验许可，但截止2018年10月中旬，仅有正大天晴等少数几家企业公示了罗氟司特的临床试验信息（如图3所示）

图3罗氟司特国内临床试验公示信息

5 罗氟司特最新的临床与非临床研究进展

5.1 临床研究进展

韩国研究人员Joo H等人发表于Tuberc Respir Dis (Seoul).杂志的一项观察性研究纳入了269名分别用罗氟司特500μg（N=178）与罗氟司特250μg（N=91）治疗的门诊COPD患者。罗氟司特500μg组与250μg组的不良反应发生率分别为38.2%与25.3%（P=0.034），两组的停药率分别为41.6%与23.1%（P=0.003）。根据年龄、性别、吸烟状态与肺功能进行调整后，500μg剂量下的停药率显著高于250μg（OR=2.87，P<0.001）。

Rabe KF等人发表于Lancet Respir Med.的一项跨国、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照临床试验（ROBERT试验）考察了罗氟司特500μg qd对重症COPD与慢性支气管炎患者支气管炎症的抗炎作用。该项研究共纳入了158名伴有慢性排痰性咳嗽的重症COPD患者。分别连续治疗16周后，罗氟司特组与安慰剂组受试者支气管黏膜下层CD8细胞数量的变化情况的差异无统计学显著性（治疗比 1·03 [95% CI 0·82-1·30]; p=0·79）。但与安慰剂相比，罗氟司特500μg却可显著降低16周时支气管活体样品内的嗜酸粒细胞数量（治疗比 0·53 [95% CI 0·34-0·82]; p=0·0046）。此外，罗氟司特组受试者诱导痰液内绝对（P=0.0045）与分化（P=0.0086）嗜酸性粒细胞计数均显著低于安慰剂组。罗氟司特组与安慰剂组最常见（比如发生率>5%）的中度不良反应包括COPD恶化（4% vs 9%）、咳嗽（8% vs 5%）、腹泻（5% vs 4%）与鼻咽炎（4% vs 6%）。重度（severe）不良反应包括COPD恶化（5% vs 3%）。两组均无死亡病例，而两组的严重不良反应发生率分别为10%与6%。值得注意的是，该项研究获得了武田与阿斯利康的资助。

OPTIMIZE试验是一项旨在考察不同的给药方案对罗氟司特不良反应的影响的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验。Watz H等人发表在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.文章报道称，OPTIMIZE试验中，1321名重症COPD患者以1:1:1的比例随机分为三组，分别组每天一次罗氟司特250μg（250μg OD）、每隔一天一次罗氟司特500μg（500μg EOD）与每天一次罗氟司特（500μg OD）连续治疗4周，各组再用每天一次罗氟司特500μg联合标准疗法治疗8周。结果发现，250μg OD→500μg OD治疗组的停药率显著低于500μg OD→500μg OD组（优势比[OR]为0.66 [95% CI 0.47-0.93], p=0.017），而前者包括腹泻、恶心、头痛、食欲下降、失眠与腹痛在内的值得关注的不良反应发生率亦显著低于后者（OR值为0.63 [95% CI 0.47-0.83], p=0.001）。虽然500μg EOD→500μg OD组停药率与值得关注的不良反应的发生率均在数值上低于500μg OD→500μg OD，两其差异均无统计学显著性。

Facius A等人发表于Clin Pharmacokinet的一篇药代动力学研究则进一步阐释了OPTIMIZE试验中的药代动力学结果与药代/药效学模型特征。Facius A的研究共纳入了1238名患者的药代动力学数据，结果发现，值得关注的不良反应的发生率随着体内磷酸二酯酶Ⅳ抑制水平的上升而上升（回归方程斜率为0.484，CI：0.262~0.706，P=2×10-5）。根据PK/事件发生时间模型分析的预测，采用250μg增量滴定的受试者的停药率显著低于500μg每天一次或每隔一天一次的受试者，而其至停药时间也显著长于后两者（P=0.0014）。

Martinez FJ等人发表在Am J Respir Crit Care Med.的文章对罗氟司特的两项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照临床试验-REACT (NCT01329029) and RE2SPOND (NCT01443845)-进行了pooled分析。在整体的ITT人群中（n=4287），罗氟司特组中至重度发作次数与重度发作次数分别较安慰剂组降低12.3%（率比： 0.88 [95% CI: 0.80-0.97], p=0.0086）与16.1（率比：0.84 [95%CI：0.71-0.99], p=0.0409）。若受试者在前一内有过因为发作而住院治疗的经历，或前一年内有过两次以上的发作，或基线嗜酸性粒细胞数量≥150×106/L或≥300×106/L，则罗氟司特降低中至重度发作的效果最为显著，四种情况的率比依次为0.74(95%CI：0.63-0.88， p=0.0005) 、0.79(95%：0.65- 0.96, p=0.0160) 、0.81 (95%：0.71-0.93，p=0.0020) 与0.77(95%：0.61- 0.97，p=0.0264)。重度发作的降低也观察到的类似的情况。对于先前有过住院经历而且基线嗜酸性粒细胞数量≥150×106/L或≥300×106/L的受试者而言，罗氟司特组的中至重度发作率分别较安慰剂组降低34.5% (率比：0.65 [95%CI：0.52-0.82], p=0.0003)与42.7% (率比：0.57 [95%CI：0.37-0.88], p=0.0111)。

Kardos P等人在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.杂志发表了两项前瞻性、非干预性研究（DINO与DACOTA）的结果。此两项研究旨在评价罗氟司特500μg添加疗法治疗6个月对COPD患者健康状态与生物质量的影响，分别有5462名与3645名受试者报名参加，其中3274名与916名受试者分别完成了DINO与DACOTA试验。几乎所有受试者都患有极严重的气道阻塞，DINO与DACOTA试验基线处临床COPD问卷（CCQ）的平均总分分别为3.9分与3.7分。整体而言，DACOTA与DINO试验中的提前停药率分别为33.8%与30.6%。而项试验的CCQ评分均较基线有显著性与临床相关性改善（DINO与DACOTA分别较基线平均变化1.36与0.91，两者都P<0.001）。治疗6个月后，COPD评估测试（CAT）得分的变化说明受试者的COPD症状从重度（21~30分）损伤降低至了中度损伤（11~20分）。DACOTA试验中，使用呼吸扩张剂后的FEV1平均增加了202mL（P<0.001）。两项研究中最常见的不良反应包括腹泻、恶心与体重减轻。

Rogliani P等人发表在Pulm Pharmacol Ther.的一项先导性临床试验评价了16名重度COPD患者在格隆溴铵治疗2周后添加罗氟司特（N=8）或环索奈德（N=8）治疗8周后对其肺容量与运动耐受性的影响。虽然添加治疗8周后，最低FEV1值与使用支气管扩张剂后的FEV1值均有所增加，但增加幅度较小，因此不具有显著性。此外，在格隆溴铵的基础上添加罗氟司特或环索奈德均不能改善受试者的IC与步行距离。

我国延安人民医院的研究人员发表在Medicine (Baltimore).的一项研究评价了罗氟司特对中国COPD患者的有效性与安全性。该项研究纳入了120名COPD患者，以1:1的比例随机分为两组，分别用每天一次罗氟司特500μg或安慰剂治疗12周后，与安慰剂相比，罗氟司特能显著改善受试者FEV1（P<0.01）、FVC（用力肺活量P<0.01）、FEF25-75%（25%-75%肺活量的呼气流速P<0.01）与SGRQ（圣乔治呼吸问卷得分P<0.01）较基线的变化情况。但罗氟司特组的不良反应发生率也高于安慰剂组，主要的不良反应包括上呼吸道感染（21.7% vs 11.7%）、腹泻（13.3% vs 10.0%）、厌食（8.3% vs 6.7%）等。

5.2 荟萃分析

Shen LF等人发表于Ir J Med Sci.的文章对罗氟司特治疗COPD的有效性与安全性进行了荟萃分析，该项分析纳入了11项随机化对照研究，其结果发现，与安慰剂相比，罗氟司特能显著改善使用支气管扩张剂前的FEV1（用力呼吸量，标准化差异为0.621 ± 0.161; 95% CI 0.306~0.936, p < 0.001）与使用支气管扩张剂后的FEV1（标准化差异为0.563 ± 0.149, 95% CI 0.270~0.855, p < 0.001）。此外，罗氟司特还较安慰剂更有利于降低COPD的发作次数（标准化差异为0.099 ± 0.020, 95% CI 0.061~0.138; p < 0.001）与受抑制气道炎症（suppressed airway inflammation，标准化差异为1.354 ± 0.260, 95% CI 0.845~1.862, p < 0.001）。然而与此同时，罗氟司特组的不良反应发生率也高于安慰剂组，其中腹泻与减重不良反应的率比分别为2.945（95% CI 2.453~3.536, p < 0.001）与3.814（95% CI 3.091~4.707, p < 0.001）。

5.3 临床前研究

我国南方医科大学的研究人员发表于Cell Proliferation 杂志的一项细胞研究证实，作为一种磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，罗氟司特与顺铂联合用药后能抑制卵巢癌OVCAR3与SKOV3细胞的细胞增殖，诱导其细胞凋亡，并将其细胞周期滞留于G0/G1期。罗氟司特还能诱导卵巢FtMt的表达、cAMP与PKA的表达，以及CREB的磷酸化反应，而上述作用可被H89所抑制。如果下调CREB则可抑制罗氟司特增强卵巢癌细胞对顺铂的敏感性的效果，同时抑制罗氟司特诱导的FtMt表达与CREB磷酸化反应。此外，罗氟司特还可逆转顺铂耐药性卵巢癌细胞株对顺铂的耐药性，并诱导其中的FtMt表达与cAMP/PKA/CREB活化反应，同样的，用H89处理或下调CREB均可抑制罗氟司特所诱导的上述变化。体内研究显示，罗氟司特能抑制动物模型中SKOV-3或其顺铂耐药株的进展。

动物模型研究显示，大脑内的磷酸二酯酶Ⅳ（PDE4）被抑制后可改善动物的认知功能，Takano A等人发表于Mol Imaging Biol.的一项研究采用正电子成像术（PET）考察了罗氟司特以3.6μg~200μg/kg的剂量静脉注射后对恒河猴脑部PDE4的占领率。其结果发现，PDE4占领率的增加显示出剂量依赖性与血浆浓度依赖，然而即使在最大的给药剂量（200μg/kg）下，罗氟司特对脑部PDE4的占领率也低于50%。

Santiago A等人发表于Neuropharmacology的文章将大鼠用慢性脑低灌注处理之后腹腔内注射罗氟司特0.003与0.01mg/kg，每天一次，连续29天。研究人员在CCH后的第7、14与21天采用厌恶径向迷宫法（AvRM）评价了动物的记忆功能，并采用Nissl 与Kluver-Barrera染色法分别考察了罗氟司特对海马神经退化与白质损伤的影响。结果发现，反复用罗氟司特处理能恢复CCH所诱导的认知功能损伤，但无法逆转海马神经退化。在用罗氟司特处理的大鼠的视束内白质损伤也有所缓解。体外研究显示，罗氟司特能升高含髓鞘的原发性小胶质细胞内Arg-1基因表达水平。

El-Ashmawy NE等人发表于Int Immunopharmacol.的一项研究考察了罗氟司特对右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的大鼠溃疡性结肠炎（UC）模型的抗炎作用，并探讨了可能的分子机制。结果发现，罗氟司特能延长所述UC模型的结肠长度，预防体重减轻，并改善结肠的组织学评分，从而能缓解结肠炎的严重程度。此外，罗氟司特还能通过降低结肠内的TNF-α浓度、NO与MPO活性，并下调下调iNOS基因的表达水平，从而抑制UC模型中的炎症性应答。罗氟司特处理组的cAMP水平也显著低于空白对照组。

Peng S等人发表于Cell Physiol Biochem.的一项研究将分离自大鼠的海马神经元分别用七氟烷或七氟烷+罗氟司特处理，从而考察罗氟司特对海马神经元的保护作用。结果发现，罗氟司特能促进cAMP的释放，并下调PDE-4的蛋白表达。罗氟司特单独处理（1μg）不影响海马神经元的活力与凋亡水平，但却能升高七氟烷处理的神经元的细胞活力，并降低其凋亡水平。此外，罗氟司特还能使被七氟烷所灭活的MEK/ERK通路得以恢复。